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# 污染
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## 污染的定义
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* 存在不需要的物质就是污染
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## 污染的传播途径
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* 类似于病毒传播
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### 接触污染
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### 空气污染
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# 污染物的三大根源
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## 粒子
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* 主要通过高效过滤器进行过滤
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## 微生物
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* 消毒剂消毒
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* 灭菌
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## 热原
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* 定义:使恒温动物体温异常升高的物质
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### 细菌内毒素
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* 是热原中最常见的一种
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* 为革兰氏阴性菌死亡后细胞壁释放的脂多糖
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* 去除方法
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* 强酸、强碱处理
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* 高温
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* 热的注射用水冲洗来降低
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# 污染的来源
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## 人的污染
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* 人是最大的污染源
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### 控制方法
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* 人是不能灭菌的,所以只能通过多层洁净服包裹的方式隔绝污染
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* 故无菌更衣风险较高,极为重要,只能靠经验来控制风险,每天更衣10次
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#### 个人卫生
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* 做到四勤:勤洗手、勤剪指甲、勤洗澡、勤刮胡子
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#### 洗手
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* 7步洗手法
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#### 更衣
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* 按照更衣规范进行
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* 进车间不化妆、佩戴首饰
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#### 行为规范
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* 减少走动和剧烈活动
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#### 限入人数
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* 每一区域人数根据人均面积(4~6m2/人)
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* 人员需氧量(40m3/人/小时)
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#### 外来人员
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* 应有陪同、批准
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### 污染风险高的地方
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#### 手
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* 生产大部分的操作都是通过操作人员的手来实现的,所以手部发生接触风险的可能性很高,操作风险高
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* 手不直接进行操作,使用专用器具进行操作,类似医生做手术
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* 严格一点的无菌操作:器具使用一次即舍弃
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#### 脸
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* 人要呼吸,所以只能戴口罩和眼罩,污染点就在于口罩和眼罩,且口罩要能隔绝人呼出来的粒子和微生物,最好有验证
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## 设备
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* 设备本身里面的某些部件如润滑油就是污染来源
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## 物料
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### 空气
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* 控制方法
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* 空调净化系统:初效→中效→高效
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* 压差控制气流:从洁净度高的区域流向洁净度低的区域,有安全等特殊要求的除外
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* 特殊工艺:称量、有毒区域应避免扩散,气流方向为:往称量、有毒等特殊区域
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### 水
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* 水是制药企业的第一大辅料,所以至关重要
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#### 控制方法
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* 制药用水系统分制备系统和分配系统
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##### 制备系统
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* 通过过滤、紫外消毒、反渗透等
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##### 分配系统
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* 注射用水系统:高温保温循环
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* 使用点需定期灭菌,使用前放水冲洗出水口
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### 一般物料
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* 物料的传递过程:一般是脱外包、擦拭外表面、紫外风淋
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* 原则:进入B级区的物品(包括气体),能灭菌的都要灭菌(除菌)
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## 环境
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### 温度度
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* 温度:18~26℃
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* 湿度:45%~65%RH
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### 压差
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* 控制气流方向
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* 不同洁净区之间的压差>10Pa
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### 环境卫生
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* 定期使用消毒剂进行清洁消毒
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## 污染发生了怎么办
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* 当出现污染或可能出现污染时的措施
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* 隔离
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* 标识
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# 消毒
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# 更衣
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## 手消
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不推荐使用自动感应的手消毒器~~它们通常非常难以对内胆进行清洁
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还是建议使用一次性的消毒剂喷雾~~使用完毕后丢弃~~它们通常是醇类消毒剂
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使用75%酒精对手套表面消毒时,是否可以用两只手互搓的方式使酒精涂抹在没有喷淋的部位
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有人说互搓是酒精分散开,使手表面没有喷淋到酒精的部位也能消毒,请问互搓行吗
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## 工作服
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# 原则
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进入A级的都是灭菌的
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B级里面戴手套的裸手尽量不要让A级手套隔离箱里的手套碰到B级裸手接触过的
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泵在第1个层流下脱包装→(需要把门加高)→在第2层流下脱包装→单个安装泵→单个传递泵
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传递方法:泵→分液器(3层包装,传到分液器位置才拆最后一层,最后袋子在安装完之后拿出来)→取样器具(没地方放)→斗→塞,传递过程细节,抓的位置也要固定
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泵管用呼吸袋或者用类似无菌服的布,一根一根包,用绳子扎住
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将分液器做轻→一只手能搬得动→改小、改薄
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内窥镜摄像头→看位置→屏幕装在方便观看的地方
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操作人员:多余的人员、人员分工紊乱、一群人来来往往、进进出出,减少人员开门次数(包括房间门和设备门)
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生产人员完成培养皿叩好再拿出来
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玻璃消毒液(清场),一人罚500
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QA培训好做监控
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脱包装工艺验证:用接触碟碰脱包装后的内袋,意义不大,更差的条件应该是B级手碰过的外袋
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手消:标准化→验证
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控制措施→监测方法→监测数据
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取样器具:模拟灌装验证过程设计开门挑战,取样器具放到灌封机
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培训底下员工
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# 无菌生产模型(ISPE)
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![1670898299809](image/无菌保障/1670898299809.png)
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# 器具操作
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脱包(如有)→清洗→干燥→包扎→灭菌→传递→安装→使用(镊子建议1次性)→遗弃
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## 清洗
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去除污物,避免影响灭菌介质接触
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降低微生物负荷,达到灭菌前的状态
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清洗的方法:
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先洗干净管和手,倒扣,然后里→外×3次,每次多少秒
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注:清洗间一般仅放待清洗器具,不存放已清洗等器具经过干燥处理(通常为压缩空气吹干或干热烘箱烘干)后放到器具储存间存放
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## 干燥
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如用CA吹干,CA的洁净级别需要复核清洁后的要求,不能清洁干净然后吹干污染
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## 包扎
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目的:保护物品灭菌传递过程避免收到污染
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包扎方式应与灭菌物品、灭菌方式和传递方式相匹配
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如湿热灭菌用能透过蒸汽的呼吸袋或布袋,避免使用不利于蒸汽穿透的方式,如锡纸
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锡纸遇碱湿热后会类似碳化掉屑
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制作带孔托盘放灭菌物品,手接触托盘
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### 例子
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定制的不锈钢盒子,底部带孔,能否符合A级下使用要求?
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![1670899048269](image/无菌保障/1670899048269.png)![1670899054247](image/无菌保障/1670899054247.png)
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### 容器密封性
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针对关键物料的容器,为证明其容器密封性能满足避免物料污染,应进行容器密封性验证,如原料、半成品和成品密封储存(可带有空气过滤器)、转移用的容器,一般有原料瓶、滤后半成品储罐、产品包材,都需要经过密封性验证
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### 呼吸袋
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呼吸袋标准:ISO11607 EN868
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#### 呼吸袋种类
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##### 医用透析纸灭菌袋
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![1670900008854](image/无菌保障/1670900008854.png)
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##### Tyvek(特卫强)湿热灭菌袋
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![1670900014656](image/无菌保障/1670900014656.png)
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![1670900704777](image/无菌保障/1670900704777.png)
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103B纵截面放大图
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![1670900827882](image/无菌保障/1670900827882.png)
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103B横截面放大图
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![1670900893562](image/无菌保障/1670900893562.png)
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气体、水蒸气能透过
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液态水无法透过
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细菌、颗粒物无法透过
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##### 产品对比
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| 产品名称 | 应用场景 | 生产环境 | 包装情况 | 微生物屏障 | 颗粒物脱落 | 内芯卷筒 |
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| ---------------- | ----------------------------- | ------------- | ------------ | ---------- | ----------------- | -------------------------- |
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| 医用透析纸灭菌袋 | 医院<br />牙科诊所 | F级环境生产 | 普通包装 | LRV=1.9 | 不满足A/B级洁净区 | 纸筒<br />(容易产生霉菌) |
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| 特卫强湿热灭菌袋 | 药企B级无菌车间<br />生物制品 | C+A级环境生产 | 洁净真空包装 | LRV=5.2 | 满足A/B级洁净区 | PE塑料筒 |
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备注:透析纸湿热灭菌时容易破损,物料表面容易产生淀粉物质
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LRV根据ASTM F1608 无菌屏障材料的微生物屏障试验
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LRV:0代表不阻隔,6代表100%阻隔
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##### 生产过程
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![1670901553603](image/无菌保障/1670901553603.png)
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##### 产品介绍
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![1670901736252](image/无菌保障/1670901736252.png)
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##### 产品使用
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大小:根据装载物品选择合适尺寸的呼吸袋,物品应容易装载,不宜紧绷,应保持松动空间
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封口:使用专用封口机,目测检查封口处,封口是否均匀、无泄漏
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![1670902530948](image/无菌保障/1670902530948.png)
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标识:标注灭菌物品信息,以便识别与追溯(禁止在特卫强面书写)
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摆放:竖排装载进入脉动真空灭菌柜
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![1670902606963](image/无菌保障/1670902606963.png)
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![1670902612929](image/无菌保障/1670902612929.png)
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灭菌过程
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脉动真空灭菌柜灭菌过程中,压力变化需要适配呼吸袋,如果灭菌后迅速减压会导致呼吸袋爆裂的可能,可与灭菌柜厂家练习,增加调节阀控制真空输出
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剪开:操作时特卫强材料面向操作者(便于观察灭菌指示剂),用锋利的剪刀将袋子剪开。
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封口主要通过材料试验机确认封口粘合的撕拉力,是否有泄漏,可以用渗透剂看是否可以渗入
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![1656071901989](image/无菌工艺/1656071901989.png)
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#### 优点
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灭菌时不容易破损。用剪刀剪开不产生颗粒
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注意事项:密封时控制好温度和时间,防止密封不好。剪开时,剪聚乙烯面,防止粒子产生。放置时,聚乙烯朝下
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![1656071931804](image/无菌工艺/1656071931804.png)
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## 灭菌
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见灭菌
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灭菌首选SIP
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其次双扉灭菌柜+A级层流通道/A级层流小车/双层呼吸袋
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## 传递/转移
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批生产记录:和录像对上,时间不要相差太远
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传递过程可能会有放置的过程,如灭菌后先放置在架子上,到节点再传递、使用
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### 物料传递过程设计
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![1670898642493](image/无菌保障/1670898642493.png)
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### 物品无菌后的传递
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#### 控制措施
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良好设计+科学验证+日常监测
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快速传递接口
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![1656073596321](image/无菌工艺/1656073596321.png)
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# 无菌安装
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# 无菌操作
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今天我们在讨论无菌操作时关于手心朝向产生分歧,麻烦大神指点一下吧:
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第一种:直立站好,双手掌心朝身体内侧托起,呈半握拳,放在距前胸20cm处。
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第二种:直立站好,双手掌心朝上托起,5指分开,放在距前胸20cm处
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## 手部消毒
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找另外的人帮忙喷酒精消毒,开门和关门,避免手消后在进行关键操作前触碰其他东西
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手部消毒后指尖朝上,避免消毒液聚集在指尖
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# 一次性产品
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# 隔离操作技术
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## 优点
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降低操作人员的影响
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降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险
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## 缺点
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造价高
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人员素质要求高
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设备要求高,设备出现重大故障时比较难办
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## A级无菌工作室设计
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### 传统A级无菌工作室
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人员直接进入到A级区进行操作,现在已经不被认同了
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![1656073244974](image/无菌工艺/1656073244974.png)
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### RABS(限制通道的隔离系统)
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#### 开放式(O-RABS)
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操作人员通过隔离手套箱进行操作
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![1656073360862](image/无菌工艺/1656073360862.png)
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![1656073367340](image/无菌工艺/1656073367340.png)
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#### 封闭式
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A级区封住了,操作人员通过手套箱操作
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![1656073350137](image/无菌工艺/1656073350137.png)
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### Isolator隔离器
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隔离器严格的将产品和生产人员隔离开来
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![1656073447245](image/无菌工艺/1656073447245.png)
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### 区别
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![1656073470236](image/无菌工艺/1656073470236.png)
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## 隔离手套、隔离衣
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![1656073535229](image/无菌工艺/1656073535229.png)
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### 检漏
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使用前后都需检测
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用在线检漏比较好,减少拆装几次
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可以考虑规定一个所谓的holding time,比如如果连续生产,产线没有等待多少时间,可以直接参考上一批数据,然后非连续生产,规定等多少时间还没有继续生产的话,需重新检漏,同时跟踪数据,定期回顾,然后有必要的话重新修正这个时间。
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隔离器的手套检漏应该是每次使用前后都需要检的,至于更换周期,最简单的方式是可以设定固定更换周期,比如每半年更换一次,或者基于
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使用情况,比如发现漏了, 更换。
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我个人感觉最科学的方法是应该综合两者
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,首先设定固定周期,比如半年,然后持续监测手套使用情况和因为泄漏导致的更换情况,然后跟踪1-2年后回顾数据,基于趋势更改固定周期,比如如果泄漏更换较多的,那就缩短相应的周期,如果泄漏更换少的,则延长固定更换周期。
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## 产品无菌放行
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无菌工艺设计、无菌检验、无菌操作、模拟灌装
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# 粒子超标措施
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1 报警即停灌装机,未封口压塞的及时剔废处理。停机自净,粒子数据恢复到正常水平之前不生产。
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2 人员查看有无炸瓶,高效压差有无异常。如果在线粒子设置的是显示1分钟前的数据,那就标记前一分钟内生产的产品,以此类推。
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3 连续或有规律地出现少量≥5.0 μm的悬浮粒子时,应当进行调查。持续性(3分钟以上)出现异常数据,可以更换上备用的粒子传感器,确认是否是传感器被污染。
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4 如果3不起作用,有条件的话就在不污染生产环境条件下对在线管道进行清洁。
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5 最重要的是,问公司有经验的人,让专业的人做专业的事。
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# 微限超标调查
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物料
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传输链
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环境
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人员操作
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