BioP/杂质研究.md

# 研发设计考虑因素

文献考察：PAI敏感性、处方类型、包材系统

玻璃包材：碎裂特性、控制、灭菌、测试非常重要，测试的方面包括残留物、浸出物、金属

产品处方：浓度、pH、聚合物、包材影响（接触面积、装量、上部空间、光/氧通透性）、相容性，处方组分的选择和纯度、API溶解性（以及潜在的盐结构）

产品的贮存、转移过程

# 产品设计实用性考察

## 第一阶段

处方组分相容性：使用细心准备的处方产品，随时间推移观察产品的变化（澄明度、颜色、颗粒情况），以考察产品在存贮过程中的颗粒变化（可不剔除外源性异物）

样品因素：容器类型、顶部预留空间、密封

## 第二阶段

发现灾难性的变化和内源性颗粒时目的

使用剔除外源性异物和其他项目可见异物的样品（80~100支），常温周期性的检查可见异物（周期的制定应考虑产品敏感性）；同时ICH稳定性考察的样品也会增加发现“溶解边际”的概率

出现颜色变化、微粒变化、色深、包材变化的样品应被隔离、确认结构、鉴别，有助于发现原因和改善

# 内源性颗粒的一般来源

## 产品和材料接触产生

玻璃、橡胶、滤膜、金属，比较稳定且不易变化

## 产品稳定性相关产生的化学物

检测出具有概率性（低于检出限）

可能在10ppm~100ppm

极易造成产品不合格

# 影响因素及控制

## 人员

人是最大的污染源

严格控制进入洁净室人员的数量

并关注人员洁净服、口罩的穿戴使用

加强培训使相关人员能够正确熟练的操作，减少因为人为因素带入微粒

## 设备

小容量注射剂的可见异物主要是玻屑问题

设备产生的玻屑基本以微小呈针状为主

### 洗烘灌设备

#### 洗瓶机

瓶口小，喷针位置有偏差，易戳破瓶口使玻屑掉入瓶内，洗瓶工序无法清除，进入隧道烘箱

理瓶时应先将破屏挑出

及时调整洗瓶喷针的对中性，避免喷针戳瓶口

#### 隧道烘箱

网带在工作中常有一些玻璃碎掉入，运行后挤压成细小微粒，风压如不正常会被带入瓶内

烘箱内产生的黑色微粒，一种使金属氧化物

瓶子在网带上移动时受到挤压碎瓶产生玻屑，循环热风能将小玻屑带入洗净的瓶子内

要注意风压调节

生产后清洁网带

粒子要符合规定

#### 灌装机及转运过程

瓶子在设备上行走时炸瓶后溅到其他瓶子内

### 容器具和运输管道

凡接触药液的容器具和管道都会给药液带入微粒和细菌

若使用不耐腐蚀的材质制作的容器具和管道，风险极高

容器具使用前要彻底清洗和消毒

### 过滤系统

药液的过滤、瓶子清洗水的过滤、过滤器的处理、过滤器的质量、孔径、与药液的相容性等，均会对可见异物产生影响

## 物料

### 原辅料

原辅料的质量使生产的基础，原辅料级别应符合要求（如药用级、供注射用等）

对供应商进行严格评估，重要原辅料应进行现场审计，购进后按规定进行全项检验，合格后方可投入使用

#### 水

水是生产中使用量最大的原料

水中含有少量的钙、镁、铁粒子，在一定条件下会形成络合粒子，出现所谓白点

管路、储罐表面被水长期侵蚀，保护钝化膜被破坏后，金属离子或高分子链游离到水或药液中，形成白点甚至白块，严重的还会出现絮状物

#### 活性炭

活性炭是注射剂生产中吸附杂质、除热原等不可缺少的，但其中含有微量金属离子，能使药液氧化分解而增加输液中的微粒

#### 药液本身性质的影响

灭菌温度与临界温度接近、对pH敏感、热不稳定等情况都会引起白点大量出现，如药品溶解度较低、制成成品浓度偏大，或药物有析出

### 包材

#### 玻瓶的材质

药物一般是偏酸或偏碱的，钠钙玻璃、低硼硅玻璃在产品防止时间长可能绘有脱片，高温状态下会有脱落物，从而出现可见异物

#### 玻瓶的质量

瓶子本身如果存在着粗细不均一、污渍较多、破损、破口严重、有毛口、裂伤等情况，经灭菌后容易出现大量的玻屑及小玻点

#### 瓶子要求

低的膨胀系数，优良的耐热性，使之不易冷爆破裂

熔点低，易于熔封（安瓿瓶）

不得有气泡、麻点及砂粒

具有足够的物理强度，能耐受热压灭菌时产生的较高压力差，并避免在生产、装运和保存过程中造成的皮损

具有较强的化学稳定性，不与药液发生物质交换

最好使用中性玻璃

应选择合格的供应商，并对供应商的生产稳定性进行不定期的审计，严格把关每批次的质量

## 环境

### 空气净化系统

尤其是高效过滤器的有效性、层流的有效运行

### 环境的清洁效果

环境清洁和设备清洁所使用的消毒液需过滤后使用，避免带入新的微粒

清洁卫生用具是否符合要求

### 洁净服

洁净服的面料、款式、穿戴和清洁方式、传递方式均会对可见异物产生影响

### 控制方法

环境影响一般会造成纤维异物比较多，如白点分布均匀、细致

空调系统的维护检测按规定进行，以保证其有效运行，强调高效过滤器的检漏