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完整性测试.md

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+# 参考资料
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+过滤器厂家验证指南
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+PDA TR 26 2008版
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+Standard Test Method ASTM F838-83 ，1993
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+# 什么是除菌级过滤器
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+## 定义-金标准
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+当用1.0 x 107/cm2有效过滤面积的缺陷型假单胞杆菌（Brevundimonas Diminuta,ATCC 19146）作挑战性试验，过滤液为无菌时被认为是除菌级过滤器。
+
+除菌级过滤器是功能定义，与标称孔径无关，即标称孔径0.2μm的滤器不一定是除菌级过滤器
+
+## 什么是完整性测试
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+完整性指的是过滤器（滤膜：除菌功能作用+滤壳：支撑、保护作用）能否达到除菌效果功能的情况，完整性合格意味着过滤器除菌效果可靠
+
+完整性测试的是系统的完整性，不单单指滤芯，主要看管路的连接情况
+
+![1670847985135](image/完整性测试/1670847985135.png)
+
+# 为什么要做完整性测试
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+- 终极目的：获得可靠的无菌保障，而非获得一个通过测试的结果
+- 避免使用有缺陷的滤器对产品造成损害
+- 确保选择正确的过滤器孔径
+- 验证过滤器使用前（开包装、SIP/高压灭菌）和使用后（产品放行要求）的完整性
+- 检测是否存在系统泄露（钢壳、O形圈、管道等）
+- 满足法规要求
+
+# 什么时候做完整性测试
+
+## 各国关于完整性测试的规定（指药液过滤的滤芯）
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+|      |          | 使用前完整性测试     |                      |                  |
+| ---- | -------- | -------------------- | -------------------- | ---------------- |
+|      |          | 灭菌前               | 灭菌后               | 使用后完整性测试 |
+| 欧盟 | 法规     | 不需要               | 强制要求             | 强制要求         |
+| WHO  | 法规     | 不需要               | 强制要求             | 强制要求         |
+| 日本 | 法规     | 不需要               | 强制要求             | 强制要求         |
+| 美国 | 法规     | 可选（基于风险控制） | 可选（基于风险控制） | 强制要求         |
+| 美国 | 指导原则 | 可选（基于风险控制） | 可选（基于风险控制） | 强制要求         |
+| 中国 | 法规     | 未提及               | 未提及               | 强制要求         |
+| 中国 | 指导原则 | 可选（基于风险控制） | 可选（基于风险控制） | 强制要求         |
+| 韩国 | 法规     | 强制要求             | 强制要求             | 强制要求         |
+| 印度 | 法规     | 强制要求             | 强制要求             | 强制要求         |
+
+中国一般离线的是在灭菌前+使用后，在线的是灭菌后+使用后
+
+# 完整性测试的方法
+
+## 破环性完整性测试
+
+### 细菌挑战试验（BCT，Bacteria Challenge Test）
+
+一般由滤芯生产厂家进行
+
+![1670846346188](image/完整性测试/1670846346188.png)
+
+![1670846358837](image/完整性测试/1670846358837.png)
+
+做完细菌挑战试验后，滤芯内部存在大量被拦截的细菌，难以清洁，不能继续使用，故称为破环性的方法
+
+## 非破坏性完整性测试
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+BCT是能准确测出滤芯完整性，但也破环了滤芯，不能再次投入使用，故需要非破坏性的完整性测试方法
+
+### 理论基础-与破环性方法的关联性
+
+非破坏性完整性测试的结果是与过滤器细菌挑战试验数据相关联的
+
+#### 基于毛细管测试
+
+起泡点法（Bubble Point）、挤水法（HydroCorr）、水压法（Corrtest）
+
+![1670852239899](image/完整性测试/1670852239899.png)
+
+![1670852402976](image/完整性测试/1670852402976.png)
+
+#### 基于扩散流测试
+
+扩散流法（Diffusion）、前进流（Forward Flow）、压力保持（Pressure hold）
+
+![1670852380277](image/完整性测试/1670852380277.png)
+
+#### 起泡点
+
+起泡点与BCT有直接的关联
+
+![1670851743722](image/完整性测试/1670851743722.png)
+
+#### 扩散流和其他测试
+
+扩散流和其他测试有“通过，不通过”的关联？？？？
+
+![1670851905064](image/完整性测试/1670851905064.png)
+
+### 扩散流测试（DFT）
+
+#### 定义
+
+气体每分钟通过膜孔液体的分子流，是膜下游气体扩散速度（ml/min）
+
+#### 原理
+
+基于溶解-扩散模型，在润湿滤膜上游施加低于起泡点的恒定压力（一般为气泡点的80%或者2500mbar）的作用下，上游气体在润湿滤膜的液体上溶解、扩散到下游，气体流出。
+
+![1670853027980](image/完整性测试/1670853027980.png)
+
+#### 计算公式
+
+![1670853190759](image/完整性测试/1670853190759.png)
+
+#### 影响因素
+
+温度：温度越高，分子扩散效应越强，扩散流变大
+
+膜孔：膜孔越大，分子扩散速度越快，扩散流变大
+
+膜面积：膜面积越大，气液接触面积越大，单位扩散速率不变的情况下，扩散流变大
+
+压差：压差越大，气体扩散速率变快，扩散流变大
+
+溶解度：溶解度越高，气体在液体中浓度约高，扩散到下游的速率边快，扩散流变大
+
+滤膜厚度：滤膜厚度越小，气体扩散路径变短，扩散流变大
+
+#### 适用范围
+
+一般适用于有效过滤面积较大（≥150cm2）的滤器，过滤面积小了，扩散流太小了很难测出来。
+
+#### 手动测试的方法
+
+![1670853803908](image/完整性测试/1670853803908.png)
+
+### 起泡点测试（BP）
+
+#### 定义
+
+将润湿液体压出微孔滤膜上最大孔径时的应的压力值
+
+#### 原理
+
+在润湿滤膜上游不断提高压力，当压力达到一定的值时，液体被压出滤膜，下游气体流量突然增大
+
+![1670854506773](image/完整性测试/1670854506773.png)
+
+#### 计算公式
+
+![1670854773302](image/完整性测试/1670854773302.png)
+
+#### 影响因素
+
+温度：温度越高，分子扩散效应越强，泡点变小
+
+膜孔：膜孔越大，分子扩散速度越快，泡点变小
+
+膜材质和润湿液体：决定了表面张力和润湿角
+
+泡点值的大小取决于滤膜最大孔的孔径大小
+
+不同液体润湿条件下的起泡点值不一样，一般厂家提供的是水润湿的，如果需要药液润湿的数据，需要过滤器厂家进行验证，提供报告
+
+#### 适用范围
+
+膜面积小（＜2000cm2）的，如膜片，小型一次性碟式过滤器
+
+膜面积变大，扩散流变大，极端情况下当膜面积达到一定程度之后，有可能扩散流会大于起泡点了
+
+#### 手动测试的方法
+
+![1670854483871](image/完整性测试/1670854483871.png)
+
+### 起泡点和扩散流的比较
+
+![1670855100090](image/完整性测试/1670855100090.png)
+
+![1670855152178](image/完整性测试/1670855152178.png)
+
+### 疏水滤芯完整性测试
+
+疏水滤芯进行完整性测试一定要与滤芯厂家要方法和标准，还跟完整性测试仪厂家相关，如果滤芯与完整性测试仪厂家不一样，一定要注意！！！
+
+#### 起泡点测试（异丙醇/水）
+
+传统测试方法采用醇类或者醇水混合物等有机溶剂（60%IPA）作为润湿液。然后进行泡点或者扩散流测试。
+
+##### 缺点
+
+破坏滤膜的疏水性
+
+安全性问题（防爆）
+
+只能灭菌前检测
+
+污染滤芯，测试后需要清洗
+
+不能检测膜的疏水性
+
+只能离线检测，不能确定滤器安装是否正确
+
+#### 水侵入测试（WIT，Water Intrusion Test）
+
+##### 定义
+
+##### 原理
+
+测量水在特定压力下侵入到疏水滤膜的速度
+
+![1670861261195](image/完整性测试/1670861261195.png)
+
+![1670861436249](image/完整性测试/1670861436249.png)
+
+##### 计算公式
+
+WIT （ml/10min）= Δp × Vnet ÷（Pabs×t）
+
+- Δp：压力差，mbar
+- Vnet：上游压缩气体净容积，ml
+- Pabs：绝对测试压力，通常为3500mbar    ？？？
+- t：测试时间，10min
+
+##### 影响因素
+
+- 孔越小，侵入越少
+- 最大的侵入发生在最大的孔
+- 如果孔太大，水就会穿透过去
+
+##### 特点
+
+- 以水为介质
+- 高安全性
+- 无污染物
+- 测试在低于水穿透点的压力下进行
+
+##### 适用范围
+
+疏水滤芯
+
+##### 手动测试的方法
+
+![1670861568979](image/完整性测试/1670861568979.png)
+
+#### WFT（Water Flow Test）
+
+WFT（ml/min） = Δp × Vnet ÷（Pref×t）
+
+- Δp：压力差，mbar
+- Vnet：压缩气体净容积，ml
+- Pref：相对测试压力，1000mbar
+- t：测试时间，min
+
+WFT和WIT转换关系：WIT = WFT × Pabs/Pref = 3.5WFT
+
+#### HydroCorr Test（密理博）
+
+密理博开发的
+
+原理：
+
+膜被挤压
+
+![1670863438792](image/完整性测试/1670863438792.png)
+
+![1670863465464](image/完整性测试/1670863465464.png)
+
+![1670863535687](image/完整性测试/1670863535687.png)
+
+在最初的稳定后，对于完整膜来说，水流是非常小的
+
+HydroCorr Test与WFT非常相似
+
+#### 压力衰减测试（保压）
+
+##### 原理
+
+压力衰减是在恒定的温度和特定初始压力下，由于气体分子扩散出膜上游空腔造成的压力降低
+
+##### 计算公式
+
+![1670861829518](image/完整性测试/1670861829518.png)
+
+##### 影响因素
+
+- 扩散作用
+- 上游体积
+- 大气压
+
+##### 手动测试的方法
+
+- 先测定上游体积
+- 然后测定压力降
+- 压力降低不得超过最大允许值
+
+![1670861859044](image/完整性测试/1670861859044.png)
+
+# 多芯过滤器完整性测试
+
+## 实例
+
+洗瓶机循环水滤芯（一般3芯）
+
+![1670862837059](image/完整性测试/1670862837059.png)![1670862847234](image/完整性测试/1670862847234.png)
+
+![1670863297812](image/完整性测试/1670863297812.png)
+
+## 问题
+
+### 耗时长
+
+拆下来一个一个滤芯测试？时间长，而且没有办法测多芯系统的完整性测试
+
+### 假结果
+
+使用扩散流相加？比如有一个5芯滤器，单个滤芯的最大扩散流为50ml/min，5芯最大扩散流则为250ml/ml，极端例子，如果1#~4#滤芯的扩散流为10ml/min，5#滤芯扩散流为60ml/min，总扩散流为100ml/min，小于250ml/min，显示合格，但实际上5#滤芯扩散流不合格
+
+## 扩散流和泡点联合测试
+
+与厂家联系，协助计算标准
+
+# 完整性测试方法的选择
+
+| 膜/系统类型          | 测试方法 |        |                        |         |
+| -------------------- | -------- | ------ | ---------------------- | ------- |
+| **亲水性膜**   | 扩散流   | 起泡点 | 联合测试               | WIT/WFT |
+| 单层膜               | +++      | +++    | see syst.<br />config. | N/A     |
+| 非对称性双层膜       | +++      | +++    | see syst.<br />config. | N/A     |
+| 对称性双层膜         | +++      | +      | N/A                    | N/A     |
+| **疏水性膜**   |          |        |                        |         |
+| 单层膜               | ++       | ++     | see syst.<br />config. | +++     |
+| 对称性双层膜         | ++       | +      | see syst.<br />config. | ++      |
+| 系统结构             |          |        |                        |         |
+| 小面积膜（＜150cm2） | N/A      | +++    | N/A                    | N/A     |
+| 单芯系统             | +++      | +++    | ！                     | +++     |
+| 多芯系统             | +        | ++     | +++                    | ++      |
+
+# 完整性测试失败后的处理
+
+完整性测试失败并非意味着过滤器有缺陷/破损
+
+过滤器完整性测试失败时，可根据PDA TR 26的分析决策树进行调查分析
+
+## 失败原因
+
+### 测试方法不正确
+
+- 完整性测试方法不正确
+
+- 检测参数不正确
+
+- 测试仪没有校验
+
+### 系统安装不密封
+
+- 测试系统泄露
+
+- 滤芯没有正确安装
+
+- 设备没有正确连接
+
+### 温度影响（影响较大）
+
+* 灭菌后，冷却时间不够
+
+- 碰到外壳
+- 加热完整性测试仪
+- 环境温度变化
+- 膨胀及压缩
+
+### 滤芯润湿不充分（最常见的原因）
+
+![1670865010744](image/完整性测试/1670865010744.png)
+
+#### 加强润湿
+
+- 延长时间
+- 提高压力（使用背压）
+  滤芯上下游的压差仍为0.3bar，但上游和下游压力一起升高，最常用的方法是提高上游压力，然后在下游安装阀门，根据阀门开度调节压力
+
+  ![1670865064335](image/完整性测试/1670865064335.png)
+- 提高温度
+- 用酒精润湿
+- 用动态冲洗取代静态浸透
+- 使用低表面张力的润湿介质（60%IPA）进行润湿，如果仍然失败则可判断过滤器未通过过滤器完整性
+
+## 失败节点
+
+### 使用前
+
+可使用相应措施进行加强润湿或者拆装过滤器，实在不行更换滤芯
+
+### 使用后
+
+由于过滤后的完整性测试需要评价的是过滤时过滤器系统的完整性，所以在过滤后完整性测试不合格时，要注意一定不要拆装过滤器，避免完整性测试评价的过滤器系统状态不一致，导致无法评估除菌过滤的无菌保障水平
+
+测试不合格需要进行偏差处理
+
+# 自动化完整性测试仪
+
+完整性测试仪的原理上分2中，一种是监测压力计算流量，一种是直接监测流量
+
+## 监测压力计算流量
+
+### 理想气体定律
+
+PV = nRT
+
+- P：压力
+- V：体积
+- n：气体分子数
+- R：气体常数
+- T：温度
+
+关键点：在密闭系统内，压力直接与气体分子数有关
+
+### 监测原理
+
+在完整性测试中，气体流失的原因是扩散和穿孔后的流失，上游气体分子越少，压力越低，在其他参数保持稳定的状况下，压力改变可以确定气体的流速
+
+监测压力变化、监测流量变化
+
+# 考核
+
+## 完整性测试的对象是？
+
+## 标称孔径为0.2μm的过滤器是除菌级过滤器吗？
+
+## 完整性测试失败应该怎么办？
+
+## 过滤后完整性测试，测的是什么状态下的完整性？
+
+## 扩散流测试与泡点测试的关系？
+
+## 离线进行完整性测试后，怎么对亲水滤芯进行干燥？
+
+## 离心的亲水滤芯在灭菌后怎么确认滤芯是否干燥？

工艺方法类验证/除菌过滤工艺验证.md

@@ -0,0 +1 @@
+密理博课件