12.29

制剂/卡式瓶水剂线.md

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+# 因影响卡式瓶水针剂产品质量的重要因素
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+## 概述
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+卡式瓶是近年来出现的一种药品新型包装材料，类似没有推杆的注射器，相当于“没底的瓶子“。该瓶前部装有橡胶密封保护的注射用针头，瓶口用胶塞铝盖密封，尾部用橡胶活塞密封：卡式瓶置入重复使用的卡式瓶注射架或称注射笔中使用，使用过程药液不与注射器任何部件接触。
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+我国延用了几十年的针剂传统包装形式将不能满足使用简单和全用药的国际大潮流要求，目前的针剂包装和药品使用过程中存在两大严重缺陷：一是患者用药安全存在隐患，针剂在使用前，操作人员将安瓿敲碎时细小的玻璃粉末可能混人药剂，将注射液吸入注射器过程中药剂暴露于空气中，易造成微粒、微生物等的二次污染；二是使用过程作复杂，效率低。用安瓿前，一般需要“划'、“敲'“抽”3个动作，粉针剂使用前需要经过注射器针头刺入溶媒瓶→将溶媒吸到注射器内→注入溶质瓶内混匀→从溶质瓶内抽出液体→肌肉注射或静脉注射、静脉滴注的“刺”、“吸”、“混”、“抽”、“注”5道程序
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+此外，目前的用药方式还间接引发社会问题，比如大量的一次性塑料注射器形成白色污染，而且在使用回收处理过程中存在艾滋病传播的危险。利用卡式瓶包装的水针即卡式瓶水针在卡式瓶注射架或称注射笔中得到了很好的使用，但卡式水针在生产过程中除了满足一般包装的水针的质量要求外，更应满足由于其特殊包装形式所决定的一些影响产品质量的重要因紊。
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+## 工艺
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+### 卡式水针剂生产工艺流程〔见图1）
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+![1671363592658](image/卡式瓶水剂线/1671363592658.png)
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+### 重要岗位质量控制
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+在药品生产过程中，人、`生产环境`、制剂生产的全过程的每一个环节都是影响药品质量的重要因素，而注射剂的生产过程控制要求更加严格。通常注射剂的一般质量要求主要包括：无菌、无热原 `、可见异物、安全性`、渗透压、pH、稳定性、降压物质等。在注射剂的生产过程中常常遇到的是可见异物、`化学稳定性、`无菌及无热原等问题，在生产过程中应注意产生上述问题的原因及解决办法。卡式瓶水针剂在满足注射剂一般质量要求的基础上，更应符合因卡式瓶特殊包装所引起的特殊的质量要求。本文就两个具有特殊要求的岗位谈谈对药品质量可能产生影响的主要因素。
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+#### 洗瓶、硅化岗位
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+该岗位主要是将卡式瓶清冼干净之后进行硅化，除小容量注射剂洗瓶岗位的一般质量要求外，卡式瓶由于其包装形式的特殊性，该岗位另需考虑的质量控制主要有以下几点：
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+- 压缩空气压力控制，保证在洗瓶机出口将卡式瓶内壁所挂水珠吹干，作好硅化准备。如果卡式瓶内壁残存一定量的水，将导致硅油喷涂不均匀，影响滑动性的大小和使用效果：
+- 硅油的选择尤为重要，必须是医用硅油、耐高温等
+- 硅油所用稀释剂的选择：一般硅粘度较大，不方便喷涂，而按不同比例稀释后的硅油更有利于均匀喷涂在卡式瓶内壁。
+- 根据卡式瓶的大小不同，合理确定每支瓶子的硅油用量。因硅油是一种异物，故要求在满足滑动性的前提下，所加硅油的量越小越好，即对所灌装的药液不造成影响。
+- 硅油的硅喷涂方式的要求及精度：必须将稀释后的硅油均匀的喷涂在卡式瓶内壁，每次所喷的量必须控制在一定的范围之内，所配备的装置必须能够有效调节硅油量。
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+#### 灭菌岗位
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+卡式瓶水针属小容量注射剂，必须保证产品无菌。注射剂无菌保证工艺是为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌（无菌〕生产工艺：目前，注射剂的无菌保证工艺主要有两种：
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+- 终端灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌方式除菌。一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大量注射剂和小容量注射剂的灭菌。
+- 无菌生产工艺：在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，以防止污染为目的，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平：一般来说，由于本方法对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多仅适宜于临床需要但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。
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+由此，终端灭菌工艺和无菌生产工艺具有不同的系统要求、不同的除菌方法和不同的无菌保证結果。
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+评价无菌保证工艺是否有效曾一度主要通过对终产品抽样进行无菌检验来判断；由于微生物在产品中的分布是不均匀的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。
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+在业界，常用“无菌保证水平（sterilityAssuranceLevelSAL)概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌／除菌后微生物物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10^-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10^-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌工艺的可靠性。
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+卡式瓶水针因其特殊的包装形式和所包装产品的不同特性，可选择不同的无菌工艺。如：胰岛素产品，最终不灭菌，该类产品无菌工艺的选择主要由产品的性质来确定。此类产品如选用灭菌工艺，将导致产品因温度的影响而变性：该类产品生产设计时需选择无菌生产工艺，其要求与粉针剂相同；如需最终灭菌的产品利用卡式瓶包装时，必须考虑在灭菌过程中将产生的诸多影响产品质量的因素，如在灭菌时会不会产生活塞位移现象。如果活塞发生位移，在位移过程中外界异物及气体是否对药液造成影响等等，诸如此类都是卡式瓶水针在生产过程中需严格控制的重要因素。
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+## 设备
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+### 洗瓶机
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+在药品生产过程中对内包材瓶子的清洗尤为重要，一般采用超声波清洗加“三水三气'及清冼机构反转的方法。
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+由于卡式瓶无底，设备不需要反转机构，只需进行超声波清洗和水气混合清洗，清洗后的瓶子做清洗效果评价即可。
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+在洗瓶过程中压缩空气压力至关重要，要求瓶子在洗瓶机出口时必须将所挂水珠吹干，为卡式瓶硅化做准备，如压力不够将导致在硅油喷涂时因大量液体堆积造成硅油在喷涂过程的不均匀性，进而影响其滑动性。
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+硅化装置应能准确计量每次所喷硅油的量，且该装置必须将硅油均匀的喷在卡式瓶内壁，每次喷洒硅油量根据卡式瓶大小不同而有差异。如硅油量太大将造成对药液的污染；硅油量太小将影响其滑动性。故该工位对硅油及稀释剂的选择尤为重要。
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+### 隧道烘箱灭菌
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+隧道灭菌烘箱主要对卡式瓶进行高温灭菌、除热原，属干热灭菌范畴，是利用干热空气达到杀灭微生物或消除热原物质的方法。根据《中国药典》规定，一般干热灭菌条件为160~170℃×2h以上；180℃×60min以上或250℃×45min以上，也可采用其它温度和时间参数。应保证灭菌后物品的SAL<10^-6。在生产过程中卡式瓶必须通过网带进入隧道灭菌烘箱，由于卡式瓶无底，在网带上运行时会造成倒瓶、破瓶，导致内包材瓶子被污染。所以，隧道灭烘箱的网带设计直接决定卡式瓶水针剂产品质量：要注意以下几个问题：
+
+- 对设备走瓶网带设计清洗装置
+- 设备网带应易于清洁，方便用户操作
+- 防止卡式瓶的瓶现象
+- 另可对卡式瓶外壁进行硅化，瓶子在进入隧道灭菌烘箱时可减小瓶子之间摩擦力，免瓶子被擦伤、挤破。当卡式瓶在隧道灭菌烘箱中出现破瓶现象时，会在灌装上活塞工位将附着在卡式瓶底的玻璃屑推至瓶内，导致药液中出现玻璃碎屑，影响药液的可见异物指标。为消除卡式瓶在隧道灭菌烘箱中因倒瓶和相互挤压造成的破瓶现象，目前国外设备采用“吊桶式”道灭菌烘箱，将每个瓶子有效的隔离，避免瓶子之间的挤压摩擦。
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+### 卡式灌装机
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+卡式水针灌装机是集上活塞灌装轧盖于一体的设备，对灌装机要求主要有以下几点：
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+- 上活塞工位
+  在上活塞过程中，要求将活塞顺利的加人卡式瓶底部，如在加塞过程出现活塞倾斜、反塞等现象均为不合格品；卡式瓶水针灌装量由活塞在瓶子中的行程来确定，故控制活塞行程的装置应能调节，采用多针头灌装的设备，必须保证上活塞工位的一致性和稳定性，即所有活塞在卡式瓶中的行程必须一致。另活塞震荡料斗必须易于清洁，能识别活塞的正反面。
+- 灌装工位
+  灌装过程一般分为两步，即一次灌装二次补灌，二次补灌时多余的药液可利用真空装置回收。在灌装时应保证每支灌装针头灌装量的稳定性。在灌装过程中应控制瓶内的气泡，如在灌装过程中产生气泡，将导致其与器械配合使甲时的局限性。
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+### 轧盖工位
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+应注重轧盖过程对药品的污染：目前国内企业采用“抓”、“旋”两种方式进行轧盖，各有利弊。
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+采用“抓”时盖子相对不平整，采用“旋”时由于旋转造成大量铝屑产生对药液造成污染。考虑对该工位在设计时可将其采用隔离的方法进行控制。
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+## 总结
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+练上所述，卡式瓶水针剂是一种新型的包装材料所决定的特殊的小容量注射剂，该种包装形式所涉及的包装材料设备及工艺在国外己得到良好的发展：目前在我国发展相对缓慢。虽然已有几家制药企业、包材厂家和设备制造企业己经涉足该领域，但因各种因素导致该行业发展的速度缓慢。
+在该领域中，卡式瓶水针剂因为其独特的包装形式决定了对设备的特殊要求和生产工艺过程控制的独特性：设备的特殊要求主要体现在洗、烘、灌和喷硅油装置，生产工艺过程控制的独特性主要体现在硅化工艺和灭菌工艺。以上内容对设备生产厂家在设备设计、加工制造过程和药品生产企业在药品生产过程控制及工艺研究中都非常实用，以上所讨论的问题均是目前我国卡式瓶相关行业所关注的焦点问题。

制剂/灌装.md

@@ -182,3 +182,11 @@ MFV的干预项目和时长来源于生产统计
 爆瓶范围
 
 清理操作、清理范围
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+# 特殊耗材
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+## 特氟龙胶布
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+![1671278927810](image/灌装/1671278927810.png)![1671278933661](image/灌装/1671278933661.png)
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+![1671278938727](image/灌装/1671278938727.png)

制剂/过滤滤芯.md

@@ -0,0 +1,25 @@
+# 实物拆解图
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+![1671278783273](image/过滤滤芯/1671278783273.png)
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+![1671278791229](image/过滤滤芯/1671278791229.png)
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+![1671278800125](image/过滤滤芯/1671278800125.png)![1671278809694](image/过滤滤芯/1671278809694.png)
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+![1671278816029](image/过滤滤芯/1671278816029.png)
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+![1671278823831](image/过滤滤芯/1671278823831.png)
+
+![1671278830058](image/过滤滤芯/1671278830058.png)
+
+![1671278836128](image/过滤滤芯/1671278836128.png)
+
+![1671278842201](image/过滤滤芯/1671278842201.png)
+
+![1671278849828](image/过滤滤芯/1671278849828.png)
+
+![1671278855527](image/过滤滤芯/1671278855527.png)
+
+![1671278862030](image/过滤滤芯/1671278862030.png)![1671278870668](image/过滤滤芯/1671278870668.png)
+
+![1671278877644](image/过滤滤芯/1671278877644.png)

培训管理.md

@@ -71,3 +71,15 @@
 辅助
 
 形成
+
+
+
+* 怎么培训→培训什么→培训效果
+* 建立资源库和体系：文件（文字类的，SOP、工艺原理、设备原理）→PPT（图片类）→视频化（字幕和后期）
+* 班组长责任制，激励制度、
+* 轮岗制
+* 专门的师傅带，带出来有奖励，带不好惩罚
+* 设备操作员等级工化，高等级待遇同班组长
+* 岗位的培训清单（包括工艺原理和岗位SOP），培训计划表（培训所需周期）
+* 培训跟进表
+* 培训纸质文件夹：目录、OA、培训、计量、验证

实验室/移液器/移液器.md

@@ -0,0 +1,37 @@
+* 移液器的重要性
+
+  * 移液是实验室中最常见不过的操作，数据的生成很大程度上收到移液器性能以及使用者操作技术的影响
+  * 当移液数据出现问题时，我们总会怀疑移液器的性能，但是科学文献表明，移液技术对试验的成败也起到关键作用。
+  * 忽略技术指导可能会造成时间上和金钱上的巨大损失
+  * 简单的移液培训操作即可提高移液的准确性
+* 常见的移液器移液的5个步骤和注意事项
+* 最佳量程选择与量程设定
+* 移液范围选择在满量程的35%~100%时，可以保证最佳的准确性和重复性。选择合适的量程可以提高1%移液精度！尽量避免将移液器量程设置为最大值的10%一下
+* 设定齿轮控制的移液器量程时，始终保持【下调】到所需量程，当由小量程调节到大梁城时，旋转调节旋钮到达超过所需量程1/3圈处，然后回调到所需量程准确位置，这样能够减少机械回冲或者齿轮欢动带来的影响
+* 浸入深度
+* 将吸头进入合适的深度可以提高5%的准确性。吸头浸入太深会导致吸液偏多，相反，浸入太浅会吸入空气
+* 各种型号规格的移液器推荐的吸头浸入深度：
+* | 规格        | 浸入深度 |
+  | ----------- | -------- |
+  | 2~10μL     | 1~2mm    |
+  | 20~200μL   | 2~3mm    |
+  | 200~2000μL | 3~6mm    |
+  | 2000μL以上 | 6~10mm   |
+* 角度
+* 手持移液器的角度也会影响准确性。保证吸液或排液时偏离垂直不超过20°，可以提高2.5%的准确性
+* ![1671120043374](image/移液器/1671120043374.png)
+* 润洗
+* 润湿是一种快速、简单的提升移液准确性高达0.2%的方法
+* 液体在吸头内壁上残留形成液体薄膜，这样所得的错误值小于理论值
+* 想要获得更好的移液精度，可以在安装新吸头后，用相同样品对吸头进行2~3此润洗，这样薄膜会保持相当的恒定，从而提高移液的准确性和重复性
+* 吸液
+* 保证吸液的一致性可以提高5%的准确性
+* 移取不同样品时，使用一致的移液节奏，按压或释放按钮的速度平稳一致，到达第一停止点的用力应保持一致
+* 快速或不平稳的吸液会使液体喷溅、产生气雾、套柄污染以及样品量损失
+* ![1671120057999](image/移液器/1671120057999.png)
+* 分液
+* 良好的分液技巧也能提高1%的准确性
+* 分液时用吸头接触容器壁时可以获得更好的一致性
+* 将吸头的孔口端沿着容器壁向上滑动可以去除孔口端残留的液体
+* 另外两种技巧同样非常适用于水溶（非粘性）液
+* ![1671120076010](image/移液器/1671120076010.png)

工程/制药用水/制药用水.md

@@ -0,0 +1,24 @@
+* 药典信息
+
+  * 位置：四部→通则→0261 制药用水
+  * 水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用于生产过程和药物制剂的制备。
+  * 本版药典中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。
+  * 制药用水的原水通常为饮用水。
+  * 制药用水的制备从系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规范的要求。
+  * 制水系统应经过验证，并建立日常监控、检测和报告制度，有完善的原始记录备查。
+  * 制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。
+  * 饮用水:为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为饮片的提取溶剂。
+  * 纯化水:为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。
+  * 纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。
+  * 纯化水有多种制备方法，应严格监测各生产环节，防止微生物污染。
+  * 注射用水:为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。
+  * 注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。
+  * 为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。应定期清洗与消毒注射用水系统。注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求，例如可以在80℃以上保温或70℃以上保温循环或4℃以下的状态下存放。
+  * 灭菌注射用水:为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。
+  * 灭菌注射用水灌装规格应与临床需要相适应，避免大规格、多次使用造成的污染。
+* 制药用水的关系
+* 饮用水→纯化水→纯蒸汽→注射用水→灭菌注射用水
+
+  # 饮用水
+* ![1671367827361](image/制药用水/1671367827361.png)
+*  * 纯净水：一般药厂喝的都是自己制备的纯化水，纯化水由软水反渗透过滤去离子而得，缺少矿物质，二级反渗透要加些化学阻垢/消垢剂，怕对身体有影响而已，所以一般我们都接一级反渗透的水烧开喝

工程/厂房/厂房.md

@@ -0,0 +1,244 @@
+* 法规和指南
+
+  * GB 50591-2010《洁净室施工及验收规范》
+  * GB 51110-2015《洁净厂房施工及质量验收规范》
+  * GB 50457-2019《医药工业洁净厂房设计标准》
+    * 第3.2.1、3.2.2、5.1.6、5.1.7、5.1.8、5.1.11、6.4.1、6.4.2、6.4.3、6.4.4、6.4.5、6.4.6、7.2.12、8.2.1、9.2.4、9.2.7、9.2.8、9.2.12、9.2.18、9.6.1、9.6.2、11.2.8、11.3.4、11.3.7、11.4.4条为强制性条文，必须严格执行
+* 净化工程设计
+* 净化工程的设计通常由设计院完成，制药企业大多会要求施工方对图纸进行细化，图纸细化首先要进行的时洁净墙板的布置，各个专业领域的管线、设施、设备等在墙板上的分布要清晰，包括洁净门窗、侧回风口、开关插座、传递窗、消火栓箱、圣光手报、配电箱、网络接口、设备穿墙、工艺水汽点、工艺监控点、压差计等
+* 避免相互碰撞而导致安装收到影响，这可能需调整部分洁净墙板的尺寸及墙龙骨的位置
+* 其次顶板上的送风口是主项，要以风口布置在一块整板上为原则，距板边至少大于200mm，房间内多个风口要对齐排成直线
+* 如果设备穿过吊顶板的情况，必须优先满足设备的位置
+* 风口及灯具如与消防等设施发生位置影响，应将相应尺寸较小的喷淋头、烟感、温感适当移位
+* 最后是技术夹层内的管线设计，由于夹层内的管线工程量较大，专业种类庞杂，风（送、回、排风）、电、弱电、水、消防、吊顶内设备、马道等交叉影响大，各管线要坚持小管让大管、电让风、有压让无压的原则进行排布
+* 根据最终的图纸编制《施工组织设计方案》，此方案必须经药企讨论（参照GB50591条文说明中洁净室工程施工一般顺序）通过后方可实施
+* 《施工组织设计方案》是建设和指导工程项目施工的重要技术经济文件，其优劣不仅直接影响到工程质量，对工期及施工过程中的施工安全也有着重要影响
+* 良好的《施工组织设计方案》能调节施工中人员、机器、材料、环境、工艺、设备、管道、土建、安装、管理等之间发生的矛盾
+* 药企对《施工组织设计方案》进行有效地监督和控制，才能保证工程项目高质量、低成本的完成，同时也对洁净厂房的验证提供必要的指导
+* 《施工组织设计方案》的优劣对净化工程质量的影响
+
+  * | 方案 | 温度 | 湿度                            | 压差                | 粒子 | 菌落 | 图纸变更 | 验证       | 工程造价            |
+    | ---- | ---- | ------------------------------- | ------------------- | ---- | ---- | -------- | ---------- | ------------------- |
+    | 优   | 合格 | 全年合格率达90%以上             | 合格                | 合格 | 合格 | 很少     | 利于验证   | 基本按预算执行      |
+    | 劣   | 合格 | 全年合格率达60%，北方三伏天超标 | 合格率70%，频繁调整 | 合格 | 合格 | 变更量大 | 不利于验证 | 增加工程造价30%以上 |
+* 洁净厂房施工前准备
+* 洁净厂房施工前首先进行材料报验：包括墙板、顶板、门窗、五金材料、电气材料、密封剂、圆弧角、地面材料等。还有丝杆、墙龙骨及槽钢等对载荷由主要影响的辅材也需要报验，以上各项均要提供检验报告
+* 施工方通常会建造一个20㎡的样板间供制药企业审批，并以此为标准进行洁净厂房的施工
+* ![1671367464134](image/厂房/1671367464134.png)
+* 洁净厂房施工条件
+* 外墙及屋面需整体封闭
+* 因洁净厂房施工被认为是建筑装修的一部分，所以应避免风吹雨淋
+* 设备吊装口或门窗的洞口要有临时保护措施
+* 排水等地下管道完成并验收，地面强度（注意地面开裂问题）及平整度符合洁净厂房的要求
+* 材料、设备、加工区要有足够的临时场地
+* 洁净厂房施工安全措施
+* 洁净厂房工程施工不同于普通的装修工程，尤其是技术加成的各专业施工
+* 一是在高处作业，顶板孔洞较多，其强度不允许多人同时站在一处
+* 二是技术夹层的工作量占比大，施工人员频繁在此区域作业，所以施工过程中要严格施工安全管理
+* 上下技术夹层的梯子要牢固防滑，电箱可靠接地，工机具带绳作业，孔洞做好保护
+* 电焊作业必须铺垫防火毯，配备灭火器
+* 顶板增加开孔时要有人员在下方观察
+* 停止作业时断开电源，作业进行时要有安全警示标识等
+* 施工过程中质量监督
+* 管理人员
+* 要严格监督检查施工人员是否按《施工组织设计方案》各分项的工程做法进行作业，施工过程中技术人员至少每天要去现场一次，检查施工法的正确性，各项记录的及时性，检查现场安全和卫生状况等
+* 工程技术人员必须掌握相关设计、施工、质量及工程管理的规范，在现场要准备和此工程相关的手册，一面在施工方交流过程中处于被动的局面
+* 技术夹层内的管线施工
+* 严格按图纸进行放线、定位，由于空间有限，如果前面的施工人员改动了位置和尺寸，就会给后面的施工造成不利影响，所以未经允许切不可随意改动图纸
+* 统筹计划各专业施工顺序，做到忙而不乱
+* 此时的作业看似没有洁净区内的施工重要，但绝大多数的质量问题都是在此期间留下隐患
+* 围护结构安装
+* 墙板安装顺序依次为（预装电线管双玻镁岩棉机制彩钢板为例），墙体地面防线，墙板下马槽，墙板开孔（侧墙风口、洁净门、传递窗、视窗、检修口、控制面板、控制箱、设备共用设施等），按尺寸和位置裁剪准确后安装墙板，开关、插座可后开口
+* 顶板安装顺序时顶板龙骨吊挂件、消防管道、空调支风管、工艺管道、电缆桥架、顶板安装（确定风口位置和尺寸并预开孔）、以及灯具、高效风口、喷淋头等的安装
+* 还包括圆弧角、洁净门窗、灯具、传递窗、消防箱、墙板上的开关、插座、嵌入式面板等
+* 洁净厂房内局部开孔、包边等与其他专业配合的工作
+* 洁净厂房围护结构及室内其他的施工完成后，即可浸入清洁打胶工序（顶板、墙板之间，灯具、风口、设备、开关插座与洁净板之间的接缝处进行打胶），以确保房间的密封性
+* 成品保护
+* 净化工程大多时彩钢板做围护结构的，容易造成刮伤、擦痕、凹陷等，施工过程中的操作必须轻拿轻放，不得蛮干
+* 要教育施工人员尊重别人的劳动成果
+* 如有可能则安排专人进行成品保护与看官，免得工程还未验收就开始整改的麻烦
+* 室内设备及管道安装
+* 设备安装前进行位置确认，安装设备时注意对墙板的保护
+* 室内管道如需保温尽可能用夹套形式，美观且便于清洁
+* 地面施工
+* 地面清理后要补平坑洼，按工序进行地面施工作业，做到一次成活，这样可以避免因由修补过的地面而使药企的满意度下降的问题
+* 厂房清洁
+* 系统空吹（回风口关闭）
+* 厂房清洁
+* 调试验收
+* 单机运行后进行系统联合调试，按洁净厂房的检测项目进行自检，全部合格后请示药企进行第三方检测
+* 施工记录、分项验收记录整理造册，编制竣工报告后移交给药企存档
+* 第三方检测
+* 上述工作全部完成后，药企要及时进行第三方检测，检测项目按现行版GMP规范执行，报告合格后方可交付使用
+* 洁净厂房验证
+* 在《施工组织设计方案》获得批准后，编写URS更使用也更令人信服
+* 但许多验证人员只是在照搬照抄，未能真正地理解验证的意义，尤其是URS和DQ，虽然花费了很多时间却还是做得不尽人意
+* 施工过程中各项记录时验证人员重点跟踪的工作，检查督促的越及时就能越轻松地完成IQ、OQ，至于PQ，自检和第三方检测合格即可出局验证报告
+* 小结
+* 综上所述，想要将项目做得“优质、安全、高效”，制药行业洁净厂房地施工管理必须贯穿到项目的全过程，既要团结协作，更需亲力亲为
+* 对于自己管理的项目，不能抱有“通过GMP认证就万事大吉”的心态，要追求“自己可心，领导满意，同行夸奖”的目标
+* 实验室设计
+* 需求分析
+* 按分析方法设置：理化分析、仪器分析、特殊项目分析等
+* 按工作性质设置：研发、检测、中试生产等
+* 按用途设置：细胞学分析、生物学分析、动物学分析、理化分析等
+* 房间分类
+* 精密仪器实验室
+* 化学分析实验室
+* 辅助室（办公室、储藏室、钢瓶室等）
+* 需要考虑的15条
+* 化验室要求远离灰尘、烟雾、噪音和震动源的环境中，因此化验室不应该检在交通要道、锅炉房、机房及生产车间附近（车间化验室除外）。为保持良好的气象条件，一般为南北方向
+* 根据化验室任务需要，操作过程中常产生有害气体或蒸汽，因此通风设备要安装到位，通风柜要用起来
+* 建筑要求：化验室的建筑应耐火或用不易燃的材料建成，隔断和顶棚也要考虑到防火性能。可采用水磨石地面，窗户要能防尘，室内采光要好，门应向外开，大实验室应设两个出口，以利于发生意外时人员的撤离
+* 供水和排水：供水要保证必须的水压、水质、和水量以满足仪器设备正常运行的需要，室内总阀门应设在易操作的显著位置，下水道应采用耐酸碱腐蚀的材料，地面应有地漏
+* 通风设施：由于化验工作中常常会产生有毒或易燃的气体，因此化验室要有良好的通风条件，通风设备一般有3种
+* 全室通风：采用排气扇或通风竖井，换气次数一般为5次/h
+* 局部排气罩：一般安装在大型仪器发生有害气体部位的上方。在教学实验室中产生有害气体的上方，设置局部排气罩以减少室内空气的污染
+* 通风柜：这是实验室常用的一种局部排风设备。内有加热源、水源、照明等装置。可采用防火防爆的金属材料制作通风柜，内涂防腐涂料，通风管道要能耐酸碱气体腐蚀。风机可安装在顶层机房内，并应有减少震动和噪音的装置，排气管应高于屋顶2m以上。一台排风机连接一个通风柜较好，不同房间共用一个风机和通风管道易发生交叉污染
+* 煤气与供电：有条件的化验室可安装管道煤气。化验室的电源分照明用电和设备用电。照明最好采用荧光灯
+* 试验台：试验台主要由台面、台下的支架和器皿柜组成，为方便操作，台上可设药品架，台的两端可安装水槽。理想的台面应平整、不易碎裂、耐酸碱及溶剂腐蚀，耐热，不易碰碎玻璃器皿等
+* 精密仪器室：具有防火、防震、防电磁干扰、防噪音、防潮、防腐蚀、防尘、防有害气体侵入的功能，室温尽可能保持恒定
+* 为保持一般仪器良好的使用性能，温度应在15~30℃，有条件的最好控制在18~25℃。湿度在60%~70%，需要恒温的仪器室可安装双层门窗及空调
+* 仪器室可用水磨石地板或防静电点，不推荐使用地毯，因地毯易积尘，还会产生静电
+* 大型精密仪器室的供电电压应稳定，一般允许电压波动范围为±10%。必要时要配备附属设备，如稳压电源等
+* 气相色谱室及原子吸收分析室因要用到高压钢瓶，最好设在就近室为能建钢瓶室（方向朝北）的位置
+* 放仪器用的试验台与墙距离500mm，以便于操作与维修，室内有良好的通风，原子吸收仪器上方设局部排气罩
+* 药品储藏室：药品储藏室房间应朝北、干燥、通风良好，顶棚应遮阳隔热，门窗应坚固，室内设排气降温风扇，采用防爆型照明灯具。备有消防器材
+* 钢瓶室：易燃或助燃气体钢瓶要求安放在室外的钢瓶室内，钢瓶室要求远离热原、火源及可燃物仓库。钢瓶室要用非燃或难燃材料构造，墙壁用防爆墙，轻质顶盖，门朝外开。要避免阳光照射，并有良好的通风条件
+* 要求
+* 2010版GMP
+* 第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。
+* 大规模药厂基本不存在问题，但此条中、小型企业尤其药注意，往往中、小型企业生产区域及检验中心在一栋建筑甚至一层内，设计上应将检验中心和生产区域分开
+* 第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当由足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。
+* 对实验室设施的要求是以能有效控制检测环境并获得可靠的检测结果为目的，我们提交的设计应有利于潜在的对样品的污染。对有洁净要求的工作区域应有明确的标识，并能有效进行监测和记录。要注意实验室的有效隔离并由适当的措施防止交叉污染。
+* 第六十六条处理涩会给你五样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。
+* 要求配设合理的处理废弃样品和有害废弃物的设施和区域，并采取有效防护措施保证人员、环境和样品不受污染，保证生物安全性，此时，人员和环境是被要求保护的
+* 实验室的功能应涵盖工厂药品生产批文或药典中所提及的全部检测项目（备案向外委托项目除外），同时兼顾环境监测、原辅料和包材的检测项目
+* 注意根据产品的自身性质，充分考虑其高致敏性和毒性，选用合适的人员防护措施，在减少样品检测的相互干扰的同时，强化对实验人员的保护
+* 关于实验室生产
+* 现在一些生化药品（或中间体，原液）的生产，往往就在实验室中进行，因此我们首先要明确是实验室实验还是实验室生产。普通实验室布置必须满足《建筑防火设计规范》要求，一般民用建筑内也可设置，当然必须做好相应的三废处理措施，并按民用建筑的消防疏散要求设计。如果是实验室生产，原则上按生产车间考虑，建筑单体按丙类厂房设计。丙类厂房里可以设生产性实验室，但不应该设明用设施，即不能由办公用房。关键的难点是介于两者之间的，如中试研发
+* 现在常见的布置是开放式实验区布置，建筑会将次区域的消防疏散设计按民用建筑要求设计，这样及时在丙类厂房，实验室最远点疏散距离从车间要求的不超过60cm减少为民用要求的不超过30min
+* 中试研发实验室或气体分析实验室会适用较多种类的溶剂，总量也不会少，可能还会适用到氢气、氧气、乙炔等甲、乙类气体，因此要充分考虑防火防爆措施，如易燃气体探头、带通风设施的试剂储存柜，同时尽可能显示试剂存放量和使用量
+* 丙类车间内不易设置办公区
+* 注意原辅料废弃物贮存运输要求，同时尽量不穿越无关区域
+* 甲、乙类气体管道需明敷，并设有气体探头
+* 关于特殊的实验室
+* 主要指特种生物实验室和动物实验室。关于这两类特殊实验室，已有较多文章论述，此处不在展开，只能按自己的时间经验提出以下几个药典
+* 动物实验室（此类实验室主要听从动管会的指导意见)
+* 动物实验室和动物饲养应分区设置
+* 人流、净物流、污物流分开设计，避免交叉污染
+* 注意动物尸体和排泄物的收集处理，注意实验室废水、废气的处理
+* 生物实验室（防护措施设计是关键）
+* 两个规范
+* 具体要求
+* 实验室的节能设计
+* 通常的节能设计是以绿色建筑的理念付诸具体实施。实验室里最大的能还是通风柜或设备排风带走的空气能量，因此实验室的通风空调设计是节能的重点。通风柜工作时要连续排风至室外，夏季和冬季时连续将房间内经过冷却和加热的室内空调空气排向室外，增加不少能耗，为此我们有几种设计方案：
+* 设计流程
+* 前期准备
+* 方案设计
+* 根据实验室建设的任务及基本要求，在前期准备工作的基础上进行建筑方案设计，一般要求设计方案满足实验室的功能，在外观上要求有时代感，符合城市建设规划。一般可提出几个或十几个设计方案，供建设单位及有关部门选择，经过专家论证、审核、比较，提出一个实施方案或兼顾几个方案的有点进一步做出修改而获得较为满意的设计方案
+* 设计的布局
+* 推荐按实验室实际工作流程或相同用途的实验间集中设置来考虑布局，不同实验间（区域）以完成不同的实验操作，各实验间（区域）按实验操作顺序排布。具体可按下列工作流向排布：样品流、废物流（带毒废物流）
+* 常见布局形式
+* 建筑及公用工程设计
+* 建筑物特定性的确定，民用还是生产，这个根据实验室具体用途来确定。
+* 建筑设计按《建筑设计防火规范》中相关要求考虑实验室布局，应关注实验室有机溶媒的适用情况，有机溶媒的耗量与实验室布局或本建筑物定性有密切关系，应参照《建筑设计防火规范》中相关条款设计。
+* 若是旧厂房改造项目，结构需复核大型灭菌柜和档案资料室等负荷较重房间的楼板荷载
+* 实验室内工程管线的接入有两种方式
+* 暖通设计
+* 主要有排风和空调两方面内容，也是实验室节能设计的重点内容之一
+* 气源设计有两种方式：
+* 消防和安全设计
+* 实验室布局时需考虑消防疏散走廊满足规范要求。按规范要求设置水消防系统，喷淋可考虑采用预作用式喷淋系统，以免误喷导致设备的损失。控制试剂存放总量，选用带排风的试剂存放柜，如氢化反应，宜单独设置，面积控制到最小，布置在建筑端头，按防爆区域设计，并考虑足够的泄压面积及门斗
+* 实验区设紧急冲淋和洗眼器等人身防护安全措施。与活性军中接触的物品及人员应考虑灭菌措施，做好生物安全防护工作。药厂的质量检验中心布置主要由以下功能间组成
+* 药厂研发中心的设计则需根据研发目的，设立适合的毒理实验室，但上述功能间也是必不可少的。研发中心的分区设计一般以楼层为自然分隔以达到减少相互干扰的目的
+* 初步设计
+* 在方案设计上的基础进一步进行设计的具体实施方案，是进行施工图设计的主要依据。其内容主要包括：设计依据、设计构思、总平面图、主要建筑工程项目的方案设计、主要材料用量、工艺设计、主要设备选型、三废治理、生活组织与劳动定员、有关技术经济指标、抗震人防、建设顺序与期限及预算等
+* 施工图纸设计
+* 根据已批准的初步设计文件，详细给出各有关专业工程的尺寸、细部做法等指导现场施工安装、安排材料设备，并据此作出详细预算是最后阶段的设计工作。其主要内容应包括：总平面、建筑、结构、给排水、电气、采暖通风及其他有关的专业设备系统的设计；精确详细地交代了他们地位置净距、坐标、标高、构造形式、节点详图、用料做法、尺寸、坡向、材质型号、设备规格或选用地标准图纸构件详图索引号、施工安装地技术要去和特殊部位地检验方法等
+* 重点和难点
+* 实验仪器的摆放
+* 一般区能不能有厕所？
+* 清洁消毒通风搞好，对产品质量、洁净厂房无影响
+* 做好隔离、管理措施
+* 洁净区建设工作
+* 工艺审核
+* 设计图纸审核
+* 工艺流程的合规性
+* 工艺技术、生产、质量等部门共同对工艺布局做详细评判
+* 工程部
+* 此阶段对图纸讨论的越详细，对后面的净化空调机组的参数设置、风管走向的确定会有较多帮助，也会更加符合工艺的实际需求
+* 维护结构
+* 讨论彩钢板是机制板还是手工
+* 彩钢板对厂房空间的消毒方式的适配（VHP）
+* 夹芯材料是岩棉、玻镁空心或铝蜂窝等
+* 钢板厚度及面漆颜色
+* 门窗是中空玻璃还是普通净化窗
+* 灯具：嵌入式LED平板还是普通的净化灯
+* 地坪：环氧、PVC、彩砂等的材质要求
+* 净化空调机组
+* 设置几个净化空调机组
+* 选用集中式的还是分散式的
+* 构成
+* 除湿
+* 加湿
+* 功能段确定
+* 初、中、高效过滤器的选择
+* 确定初、中效的初阻值，高效过滤器的形式及初阻值要明确（目前常用H13~H14级液槽无隔板高效过滤器），确定高效过滤器风口的风速
+* 送、回、排风系统
+* 送、回、排风口的设置要做详细分析，因为很多工程的压差调整非常困难，原因就是风管的走向、变径位置及风口的位置没有经过认真设计，造成洁净间内的气流流型不正确及压差达不到要求，需频繁调整
+* 审核程序湿沿主送风管到各功能间进行逐个系统审核，管径、变径位置、封口大小、风口位置
+* 是CAV（定量风）还是VAV(变量风)送风，CAV送风是否设置余压阀？
+* 对压差要求严格的部分房间，可用VAV变风量文丘里风阀组送风
+* 回风管路要特别注意回风口是否在房间的场边。回风口风速不宜过大，尽可能在洁净室对角或对侧布置，同时，应避免布置在洁净度要求搞得区域或设备附近
+* 压差值不同得洁净间严禁共用回风夹道（当前设计基本是独立回风管道）
+* 排风管路主要是审核排风口尽量靠近污染源，是否分上下两层排风。
+* 排风箱目前都是带中效过滤器得，可以不用止回阀
+* 值得注意的是，回风口或部分排风口开在墙板上，会对墙板的刚度会有减弱，所以开口处要做将枪处理
+* 要讨论风管是角铁法兰还是共板法兰连接？这关系到风管泄露率
+* 电力及自动控制
+* 核算电力系统的负荷，不可冗余太大，动力插座设置不需过多
+* 就地或远控仪表的设置参数及数量是否负荷工艺控制要求，是用DDC还是PLC系统
+* 要讨论自控系统的设计说明，重点研究设备型号、规格和品牌
+* 给排水管路的设置
+* 应注意有热水排出的管路要选用铸铁或不锈钢材料
+* 有气体产生的排水管路要安装带排气结构的地漏，防爆车间的地漏应该选择防爆型式
+* 消防设施的设置，一般固体制剂洁净区的功能间尚可布置喷淋设施，无菌制剂和负压车间绝对不许
+* 如果厂房面积超出防火设计规定，要与设计单位及当地消防部门及逆行事前沟通
+* 安装质量监督
+* 分阶段验证
+* 涉及专业
+* 工艺
+* 建筑
+* 给排水
+* 暖通
+* 电力
+* 自控
+* 常见问题
+* 空间灭菌方式与厂房材料不匹配
+* VHP和密胺树脂板
+* 洁净区湿度不合格
+* 压差及气流流型多次调整后才勉强达标
+* 自净时间延长
+* 施工过程增加变更量，预算超支
+* 实验室设计
+* 实验室小，摆放的仪器很密集
+* 每种设备制造商都有规定最小距离的，需提前规划
+* 不锈钢原子吸收罩无法避免酸液物化问题
+* 所有通风系统的问题，没办法根治，建议每次试验后，抽风装置空转2min后再关闭，减少在管中的残留量
+* 实验室没有预留维修通道
+* 对于仪器的维护、保养以及维修都会造成不便，如ICP-OES要定期在仪器后面换冷却水的维护
+* 实验室试验台面高度有点高，操作起来很累
+* 实验室台面高度建议：中国：850mm，美国、德国：900~920mm，日本：800mm，长度根据房间尺寸，一般为1500~3000mm
+* 通风处下面的柜子装盐酸、硝酸这类试剂，用于灰分消化的，被腐蚀地很厉害
+* 存放带有腐蚀性地试剂或药品时，柜子的底面材料需要考虑一些特殊的防腐材料
+* 第三方实验室业务量大，容易磕碰
+* 试验台与实验台通道划分标准（通道间隔用L表示）：
+* | L        | 说明                                 |
+  | -------- | ------------------------------------ |
+  | ＞500mm  | 一边可站人操作                       |
+  | ＞800mm  | 一边可坐人操作                       |
+  | ＞1200mm | 一边可坐人，一边可站人，中间不可过人 |
+  | ＞1500mm | 两边可坐人，中间可过人               |
+  | ＞1800mm | 两边可坐人，中间可过人且过仪器       |
+  |          |                                      |

新厂房项目/包材/包材.md

@@ -0,0 +1,175 @@
+# 胶塞
+
+胶塞分类
+
+* * 按用途分
+    * 西林瓶胶塞
+      * 冻干胶塞
+        * 胶塞较长，预留有缺口
+      * 普通胶塞
+      * ISO尺寸
+        * 外径13mm，内径7mm
+        * 外径20mm，内径12.6mm
+    * 预灌封胶塞和护帽
+      * 带针注射器
+      * ![1671361095220](image/包材/1671361095220.png)
+      * 不带针注射器
+      * ![1671361105633](image/包材/1671361105633.png)
+    * 卡式瓶胶塞和铝盖
+      * ![1671361082029](image/包材/1671361082029.png)
+      * 卡式瓶和预灌封看起来差不多，有啥区别？
+  * 按材质分类
+    * 丁基胶塞
+      * 目前市面上的都是丁基材质的；溴化胶塞和氯化胶塞区别在于处理工艺不同，适合不同类型药物。本身并无优劣之分
+      * 覆膜丁基胶塞
+      * 溴化丁基胶塞
+      * 氯化丁基胶塞
+  * 按包装（使用要求）
+    * 普通包装（需洗、需硅化、需灭菌）
+    * 免洗胶塞（免洗、免硅化、需灭菌）
+    * 免洗免灭（免洗、免硅化、免灭菌，直接使用）
+* 胶塞生产工艺
+  * 胶塞生产：原料混炼→出片→硫化→冲边→清洗，重要的原料混炼、硫化、清洗3个步骤
+* 胶塞的选择
+  * 西林瓶
+  * ![1671361058497](image/包材/1671361058497.png)
+  * 预灌封
+  * ![1671361051040](image/包材/1671361051040.png)
+
+# 玻璃瓶
+
+
+* 按形式分
+
+  * 西林瓶
+  * 卡式瓶
+  * 预灌封
+* 按材质分
+
+  * 药用玻璃
+    * 钠钙玻璃
+    * 硼硅玻璃
+      * 低硼硅
+      * 中硼硅
+      * 高硼硅
+* 玻璃供应商
+
+  * 肖特
+  * 康宁
+* 中硼硅玻璃
+
+  * 性质
+
+    * 内应力
+    * 热膨胀系数
+    * 耐水性
+    * 耐酸碱性
+    * 耐热性
+    * 三氧化二硼含量
+  * 成分
+  * ![1671361427138](image/包材/1671361427138.png)
+  * 比较
+  * ![1671361439899](image/包材/1671361439899.png)
+  * 为什么选择中硼硅作为注射剂包材？
+
+    ![1671361463484](image/包材/1671361463484.png)
+
+    * 中硼硅是最合理的药用玻璃选择
+
+      ![1671361479789](image/包材/1671361479789.png)
+  * 中硼硅玻璃特性
+  * ![1671361486462](image/包材/1671361486462.png)
+  * 中硼硅玻璃加工过程
+  * ![1671361491766](image/包材/1671361491766.png)
+* 以西林瓶为例，分为管制和模制
+* 管制西林瓶制作过程
+
+  * <<管制西林瓶制作过程making-machine-720p.mp4>>
+* 加工中的关键因素-温度
+* ![1671361506673](image/包材/1671361506673.png)
+* ![1671361517707](image/包材/1671361517707.png)
+* 包材的发展趋势
+
+  * 中硼→免洗免灭→定制化
+* 药包材法规更新
+
+  * 关联审评→一并审评
+  * 一并审评
+  * ![1671361529599](image/包材/1671361529599.png)
+* 西林瓶
+
+  ![1671361538937](image/包材/1671361538937.png)
+
+  * 材质
+    * 中硼硅
+    * 低硼硅
+    * 钠钙玻璃
+  * 成型工艺
+    * 管制瓶
+    * 模制瓶
+  * 规格尺寸
+    * 标准
+      * ISO标准
+      * YBB标准
+      * 非常规尺寸
+    * 按规格分类
+    * ![1671361550282](image/包材/1671361550282.png)
+    * 平肩、遛肩
+  * 配套胶塞
+    * 胶塞直径一般是2种
+
+      ![1671361561917](image/包材/1671361561917.png)
+* 预灌封
+
+  * 图片
+  * ![1671361567742](image/包材/1671361567742.png)
+  * 材质
+    * Type 1 中硼硅管制注射器
+  * 规格尺寸
+    * ![1671361585842](image/包材/1671361585842.png)
+    * 带针注射器
+    * ![1671361593711](image/包材/1671361593711.png)
+    * 不带针注射器
+    * ![1671361599378](image/包材/1671361599378.png)
+    * ![1671361610446](image/包材/1671361610446.png)
+* 成型工艺
+* ![1671361615590](image/包材/1671361615590.png)
+* ![1671361621461](image/包材/1671361621461.png)
+* 配套胶塞
+
+  * 护帽部分
+  * ![1671361628651](image/包材/1671361628651.png)
+  * ![1671361633502](image/包材/1671361633502.png)
+  * ![1671361637578](image/包材/1671361637578.png)
+  * ![1671361643449](image/包材/1671361643449.png)
+* 胶塞部分
+* ![1671361649454](image/包材/1671361649454.png)
+* ![1671361654347](image/包材/1671361654347.png)
+* 预灌封注射器选择的几大原则
+
+  * 原研药的选择
+  * 剂量要求
+  * 灭菌方式
+  * 注射方式
+  * 胶塞选择
+  * 是否对钨和硅油敏感
+* 卡式瓶
+
+  * 材质
+    * 中硼硅，没有低硼硅和钠钙玻璃？
+  * 规格尺寸
+    * 1.5ml
+    * 1.8ml
+    * 3ml（一般选择）
+  * 成型工艺
+    * ![1671361669358](image/包材/1671361669358.png)
+
+
+* 配套用具
+  * 图片
+  * ![1671361710181](image/包材/1671361710181.png)
+  * 胶塞
+  * 铝盖
+  * 注射笔
+* 应用实例
+  * 胰岛素

新厂房项目/厂房验收/厂房验收.md

@@ -0,0 +1,5 @@
+类似于新房验收
+
+拿冷裱膜在问题点附近，在上面用记号笔进行编号（车间代码+流水号）和箭头，拍照，建立台账跟进
+
+在房间门口贴出汇总

新厂房项目/新厂房URS/新厂房URS.md

@@ -0,0 +1,117 @@
+* URS方面
+
+  * 验收标准
+  * EHS
+  * 计算机化系统
+  * 数据完整性
+    * 可打印
+    * 导出为PDF格式文件
+    * 日志
+    * 报警记录
+  * 校准要求
+  * 文件要求
+  * 标识要求
+  * 验收标准
+  * 其他
+* 需要考虑的问题
+* 总体
+* 粉剂和水剂会共线生产？
+* 后期会考虑扩大批量吗？
+* 洗烘灌冻轧一个厂家？
+* 整线联动生产能力？
+* 厂房
+* 厂房灭菌方式
+* 洗灭间需要空间大点
+* 洗灭岗
+* 干热灭菌柜
+* 双扉门
+* 带互锁
+* 可手动开门
+* 门封条和高效容易更换
+* 有温度验证口
+* 压差用压力变送器，在屏幕中显示
+* 打印过程参数
+* 湿热灭菌柜
+* 双扉门
+* 带SIP
+* 洗烘衣机
+* 工业级洗洁净服的？
+* 能洗洁净鞋
+* 封口机
+* 可移动，耐用性强
+* 层流罩
+* 带垂帘
+* 碱槽
+* 有排液口
+* 排液口为地点
+* 所在房间有地漏
+* 自动清洗机
+* 类洗碗机，需定制
+* 紫外传递窗
+* 配制岗
+* 配液系统
+* 过滤系统（消毒液）
+* 冰箱
+* 带温度显示
+* 数显调节
+* 温度打印
+* 冷水柜
+* 完整性测试仪
+* 称量室（罩）
+* 带称量桌
+* 天平（大量程）
+* 胶塞、铝盖分装
+* 称面要大
+* 天平（小量程）
+* 带防风罩
+* 洗瓶岗
+* 洗瓶机
+* 上瓶方式
+* 清洗工艺
+* 机罩电动升降
+* 隧道烘箱
+* 冷却段灭菌？
+* 检漏等是否方便
+* 采风方式，影响压差
+* 风压自动调节
+* 风门自动开闭
+* 灯检仪
+* 电导率仪
+* 带温度探头
+* 可打印
+* 烘箱
+* 可定时关闭
+* 灌装岗
+* 灌装机
+* 隔离器？
+* 在线取样（真空吸盘））
+* 在线称重
+* 全在线称重？
+* 部分在线称重
+* 可自己统计装量信息，在报表中显示
+* 设备环测包含背景监测
+* 灌装泵
+* 陶瓷泵
+* 不锈钢泵
+* 自动进出料系统
+* 跟灌装机同一厂家
+* 手套检漏仪
+* 在线检测
+* 可打印
+* 可储存数据
+* VHP传递窗
+* VHP浓度探头为国内可以计量且价格不贵的
+* 天平（测装量）
+* 冻干岗
+* 轧盖岗
+* 轧盖机
+* 使用隔离器？
+* B+A轧盖？C+A轧盖？
+* 在线检漏踢废
+* 光电检测？
+* 灯检岗
+* 灯检仪
+* 自动？
+* 半自动？
+* 手动？
+* 带检漏？

新厂房项目/施工调试管理/施工调试现场管理.md

@@ -0,0 +1,48 @@
+人员管理
+
+洁净区保护
+
+换鞋
+
+劳保鞋
+
+现场卫生
+
+每天下班要清理现场
+
+现场定置管理
+
+安全管理
+
+# 流程
+
+实验室→公用系统→生产线
+
+
+1.如何拿到一块土地
+
+2.厂区总平与用地规划设计要点
+
+3.厂区人物流与建筑概念设计要点
+
+4.动力设备与机电安装工程设计要点
+
+5.各生产车间总平布局与设备工艺平面设计要点
+
+6.工程规划许可与工程施工许可
+
+7.建筑工程招投标与建筑施工管理
+
+8.设备选型要点与工艺PID图纸设计
+
+9.净化装修与HVAC系统设计要点
+
+10.制药用水与工艺管道系统设计要点
+
+11.仓库及物料系统设计要点
+
+12.QC实验室设计要点
+
+13.净化工程与洁净管道系统施工管理与验收
+
+14.安装调试确认验证与GMP实施

无菌保障/空间消毒/空间消毒.md

@@ -0,0 +1,61 @@
+* 类别
+  * 紫外
+
+    * 紫外线最具杀伤力波长：253.7nm
+    * 紫外灯下1m处检测照射强度不得低于70μW/cm2
+    * 实际使用过程中紫外灯杀菌力会随使用时间的增加而减弱
+    * 紫外线对物品的穿透能力较差
+    * 一般在传递窗和小空间中使用
+    * 紫外照射过程中一般会将氧气电离形成臭氧：3O₂+hv=2O₃，吸收185nm波长紫外光
+  * 臭氧
+  * 原理：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解为氧气和单个氧原子，而氧原子又具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，氧原子又自行重新结合成氧分子，残留极小。
+  * 消毒的关键是控制臭氧浓度
+  * 验证最差点的浓度和残留度
+  * 由于臭氧分解较快，所以很难控制洁净厂房所有位置的浓度均能达到要求，容易存在消毒死角。
+  * 甲醛
+  * 熏蒸流程（参考）
+  * 安全
+  * 甲醛是致癌物质，需要特别注意人员的安全
+  * 过国外的认证的一般都不可以使用甲醛熏蒸
+  * 准备
+  * 试剂：37%甲醛溶液、25%氨水
+  * 用量：10ml 37%甲醛溶液/m³，25%氨水=0.7135×甲醛
+  * 熏蒸和密闭时间
+  * 甲醛熏蒸的密闭熏蒸时间为12h
+  * 氨水中和时间为3h
+  * 换气时间为12h
+  * 防护工具：防毒面具
+  * 检测工具：甲醛浓度测试仪、生物指示剂
+  * 物料需密封处理
+  * 不能密封处理的搬出洁净区
+  * 熏蒸
+  * 关闭全部新风、排风阀门，切断洁净区内门禁连锁电源
+  * 将生产区内各房间之间的门和传递窗高级别侧的门打开，堵住洁净区入口门的风门
+  * 外挂熏蒸警示牌
+  * 操作工戴好口罩和防护眼镜，按照熏蒸区域和空调系统体积计算出甲醛和暗算用量，
+  * 加入专用的蒸发器中，密封
+  * 将生物指示剂按照布点图布好，要注意不要…..
+  * 控制温湿度，开启空调机组做室内空气循环10~15min，控制室内温度25~30min，湿度为60~70%
+  * 进行甲醛熏蒸消毒
+  * 中和
+  * 升温+全排风（放到换气中？）
+  * 用敞口容器承装加热，置放在空调初中效过滤器之间，在空调净化机组回风口基本只能闻到氨气味道为止
+  * 换气
+  * 待氨水还原结束后，打开空调新风排风系统，换风运行12h
+  * 恢复（怎么进去弄？）
+  * 将回风、排风及新风口调节至规定大小，打开空调开始正常运转
+  * 闭合洁净区内门禁连锁电源
+  * 将房门、传递窗门及门回风恢复到正常状态
+  * 摘下消毒警示牌
+  * 将搬出的物品搬回原来的位置
+  * 残留检测
+  * QC人员对洁净区的空气进行取样，检测甲醛残留符合标准后方可进行生产
+  * 标准：0.1PPM，人体感受：以不熏眼睛为宜
+  * 检测方法：排风阶段在排风口用甲醛浓度测试仪检测残留浓度，接近1PPM时，可考虑穿戴好防护用具进入洁净区外围检测残留浓度，根据外围情况考虑检测洁净区内的残留
+  * 甲醛环境消毒设备表面残留做
+  * 论文：《制药洁净厂房设备设施表面甲醛残留的测定》石药集团河北中润制药有限公司
+  * 空气残留和设备表面残留都需要做，可以擦拭取样的方法，结合紫外分光光度计监测设备表面残留
+  * VHP
+  * 有腐蚀性，对厂房和送风系统腐蚀
+  * 杀孢子剂喷雾
+  * 不要有酸的，刺激人流口水

无菌保障/防倒灌、空气阻断/防倒灌、空气阻断.md

@@ -0,0 +1,44 @@
+* 法规要求
+
+  * 2010版GMP 第四章第二节第五十一条
+    * 排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。
+  * 2010版GMP 附录-无菌药品第七章厂房第二十九条
+  * 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其他洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带空气阻断功能的装置以防倒灌；同外部排水系统的链接方式应当能够防止微生物的侵入。
+* 立式超声波洗瓶机
+* ![1671367611869](image/防倒灌、空气阻断/1671367611869.png)
+* 排水口
+* 配置电动密闭阀，并与设备实现联动控制
+* 机器启停，密闭阀自动开闭
+* ![1671367624182](image/防倒灌、空气阻断/1671367624182.png)
+* 排湿气口
+* 上部排水气口
+* 隧道式灭菌干燥机
+* 取风方式
+* 取室内风，排向室外
+* 采风量大（特别为大烘箱），当隧道烘箱开启时，整个洗烘瓶间压力急剧降低，导致风压平衡将被破坏，引起走廊风倒灌至洗烘瓶间，产生污染；导致灌装间对洗烘瓶间压差升高，灌装间大量风灌入冷却段
+* 对于大烘箱，建议冷却段采用水冷方式；配置表冷器，可减少取风量及房间内压差的变化
+* 取室外风，排向室外
+* 室外采风只是要求客户在机器预热段和冷却段增加送风机组，也可以采空调风，在机器开启时送风机组打开后者送风风阀打开。防止出现隧道烘箱开启和关闭状态下房间风压波动的现象。
+* 风量定量集成系统
+* 可使隧道烘箱开启和关闭状态下不影响房间压差平衡。具体包含了送风和排风，送入的风可根据隧道烘箱层流风机的采风量自动调节，排风可根据箱体内部压力自动调节且可以达到机器内部自动风量风压平衡，解决客户配置送风和排风与隧道烘箱不匹配的问题。
+* 送风和排风
+* 配置电动密闭阀，并与设备实现联动控制
+* 安瓿灌封机
+* 设备自带的FFU取风方式
+* ![1671367639736](image/防倒灌、空气阻断/1671367639736.png)
+* 上部夹层顶部取风（建议采用）
+* 顶部房间取风
+* 优点：在A级区域做气流流型可视单向流较好，对B级区域气流流型影响不大
+* 缺点：因取风口离房顶太近，不太便于清洁
+* ![1671367652997](image/防倒灌、空气阻断/1671367652997.png)
+* 侧面B级区域取风
+* * 优点：便于清洁，若送风口和FFU取风口设计到位，在做A级气流流型录像时影响不大
+* 缺点：若送风口设计不到位，可能对B级气流流型发生影响，A级单向流气流流型可能由影响
+* ![1671367671827](image/防倒灌、空气阻断/1671367671827.png)
+* 排废弃口
+
+  * ![1671367681813](image/防倒灌、空气阻断/1671367681813.png)
+  * 配置电动密闭阀，并于设备实现联动控制
+  * 机器启停，电动密闭阀自动打开
+  * 要求排风风机、引风风机和电动密闭阀实现同时启停
+  * ![1671367691753](image/防倒灌、空气阻断/1671367691753.png)

环境监测/微生物监测/微生物监测.md

@@ -0,0 +1,8 @@
+* 浮游菌
+* 沉降菌
+* 表面菌
+* Q&A
+  * A级区检测结果为0，怎么理解
+    * 如果方法没问题，则证明环境受控，没有检出微生物
+  * 为什么要高压下检气体（CA、N2）
+  * 因为微生物在高压条件下存活，常压下可能会有影响，ISO有指南

环境监测/悬浮粒子/悬浮粒子.md

@@ -0,0 +1 @@
+![1671119788853](image/悬浮粒子/1671119788853.png)

环境监测/自净时间/自净时间.md

@@ -0,0 +1,3 @@
+* 意义
+  * 衡量空调的性能，再附录一中有规定，对于A级和B级区，短时间自净后，需要达到静态的标准
+  * 评估应急情况下，如停电、空调故障时，采取应急措施的依据

环境监测/风速/风速.md

@@ -0,0 +1,152 @@
+有人说，风速必须在工作位置和离过滤器表面6英寸的位置测定。工作位置的风速必须维持在指导值（0.36～0.54
+m/s），而不是过滤器表面。过滤器表面的数据仅用作参考信息。在我看来，如果工作位置达到了风速指导值，那么离过滤器表面6英寸的风速将会高很多，这将会对工作位置的流型造成不利影响，因为送风速率很高。但不是很确定。最终，流型测试将告诉我这个方法的一切。高表面风速还有可能会造成HEPA过滤器介质和边框泄漏。
+
+但其他人相信，离过滤器表面6英寸的位置必须维持在风速指导值。这在制药行业已经运用多年了。但是为了符合GMP，工作位置的风速也很重要。正如你们所知，根据单向流装置内的设备大小和布局不同，工作位置的风速测定值可能变化很大。工作位置适当的流型比达到其特定的风速更重要。因此，工作位置测得的风速虽用作参考信息，但对于理解观察到的流型很有帮助。
+
+通常测定HEPA过滤器风速的方法参考的是IETS-RP-CC002.3。但是，其最新版中对测试方法的描述仍然是“在一个平行于HEPA或ULPA过滤器表面的下游平面上测定气流速率，距离过滤器表面12英寸，或其它指定值。
+
+对于FDA，你可以参考FDA文件“行业指南——无菌工艺生产的无菌药品——cGMP”，第四节：每个工艺中对风速的要求都应该有理有据，并能在动态条件下适当地保持关键区域的单向流和空气质量。注5：已以建立了0.45±20%
+m/s的风速。
+
+在我看来，所有的GMP差不多都是一样的要求：在工作位置有足够的气流保护证明。他们不关心离HEPA过滤器6英寸的位置，现在他们关注A级内的关键区域（产品暴露）。
+
+在单向流、层流或其它称谓的垂直气流布室，向下气流的质量在从HEPA过滤器送风口到工作台面整个区域都保持不变，并经受任何干扰——设备、人员的手等。由于在以上提到的区域内的交叉区域表面保持不变，上面和下面的风速应该是一样的。这依据的是物理原理。（当然，在布室内风速较低时是这样的，以m/s的形式，在此风速下空气可以认为是不可压缩液体。如果你测得的上面和下面的风速不一样，你就应该看看有没有什么异常，如“未授权”的进气或漏气
+
+当然，为了确保密闭或产品保护，你必须控制气流：第一种方式，从垂直气流布室排出一定量的空气，以确保布室内的负压，因此布室内的空气从外部吸入；或者第二种方式，给循环气流加入一定的空气，以在布室内形成一定的正压。但是所有这些控制都是在气流进入层流/单向流区域之前进行的。因此，适用于第一段文字的描述。
+
+至于风速测定的位置，参考你认为更权威或重要的组织给出的建议
+
+对于多用途单向流设备，过滤器出口表面的风速测定值是相关的，因为这是个基本的质量参数，用于评估单向流设备提供洁净环境的能力，但关于实际工作中使用的物体和干扰几乎没有预见性的信息。然而，如果单向流设备是吊顶设备或有标准操作规程，我相信应从关注风速测定转变为关注需要保护的产品周围的气流条件。在我看来，传统上太过于关注过滤器表面的风速，而在真正重要的地方建立有效的气流却没怎么在意。经常我都看到单向流中安装有空气动力学很差的设备。破坏气流、造成静滞和其它气流干扰的设备，甚至能够干扰最均匀的气流。气流扰动有可能降低气流吹洗的效率，甚至通过形成涡漩造成污染产品的气流通道。在我看来，单向流设备中气流的回流流型是另一个没有受到足够关注的参数
+
+改善目前单向流技术的应用，需要在设计中采用全局式的方法。人员、设备、热源都应纳入考虑。使用计算流体力学（CFD）目前是非常成熟的技术，我没有理解到，制药行业怎么没有在设计单向流系统中强制要求使用这个技术。
+
+最后，我没有理解到多孔地面的理念背后的想法为什么不能运用到制药行业，那可以是一个强化单向流设备下方气流的方式
+
+这个问题真是复杂，我也能理解大家的困惑。产生困惑的原因，就是监管机构给出的风速指导值，也是层流气流的传统做法
+
+这就是为什么过去称之为层流站。然而，如果从技术上分析，维持风速使流型在过滤器表面和工作台面保持层流是不可行的。当这一点被理解之后，称谓就从层流变为了单向流
+
+然而，传统指示值与早期指南中的一样（仅仅是从英尺/秒变成了公制单位）
+
+
+至于你的问题，如果你两者都想要，还是算了吧，从技术上不可行（无论使用什么当前可用的技术）。
+
+我建议使用以下广泛接受的方法：
+
+1.确保过滤器表面风速在限度内（0.45±20%
+m/s）
+
+2.检查工作台面不同点的风速（不要担心他们会不同）
+
+3.检查是否有设备形成了不必要的障碍，如果有就清除。
+
+4.再次检查上面第2点中提到的风速。
+
+5.用发烟试验测气流流型。
+
+6.确保在流型测试中进行了摄像。
+
+7.按你们的标准进行验证（模拟灌装）。
+
+8.检查结果。
+
+9.如果在接受限度内，
+
+10.得出结论，只要过滤器表面的风速在验证的范围内，并且流型与摄像记录一致，整个系统，包括单向流装置和其下的设备，就是经过验证的。
+
+11.任何组件的变更可能都会造成气流流型的改变，因此需要重新进行一次完整的检查。
+
+This approach is better
+till we have some new invention to resolve both the logics.
+
+直到我们新的方法来解决这个两个矛盾前，这个方法是最好的。
+
+Kishore说得完全正确。我同意他的观点，不仅在原则上，也试验和测试过，你不可能同时在过滤器表面和工作高度都达到要求。在许多情况下都要小心，如果你按照工作高度的目标风速（需要的）来增加风机的速度，超出了平常的范围，气流就会变得非常扰动。实际上，可以肯定这时已经不再是单向流了。感谢Kishore对指南做出了一个更为实际的理解。
+
+给出6英寸的标准是为了在测试过滤器表面均一性（以及过滤器与过滤器之间的均一性）的时候，采用了了正确的距离。过滤器表面下方6英寸是仪器的正确距离，以减少风速的任何局部效应（通常我们看到用户在离过滤器表面过近的距离测定，因此得出了错误的读数）。这些评论在思路上是正确的，然而，一旦你确定了在过滤器表面（下方6英寸）按指定风速（根据你的要求不论是什么值）进行测定，并有适当/正确的均一性，那么真正重要的就是工作台面（关键点）的风速和单向流流型效果了。过滤器表面测定仅仅是达到这个目的的一个方法。我发现不同的过滤器，来自不同的生产商，不过滤器表面下游6英寸处的性能是不一样的——有的均一性很好，有的不是。那些不好的，显然不能在工作台面上达到单向流的要求。同样的道理也适用于层流工作台，有些设计（推/拉）比其它的效果好很多
+
+
+我赞同基于证据的验证方法。我还有两点评论：
+
+-我会在你的第一点前面加入一个步骤：进行气流流型的CFD分析/计算。这样你就可以找到需要特别关注的较差的点/区域。
+
+-我会根据单向流系统的用途和气流分析结果明确接受标准，主要目的是有效排出非洁净空气并避免携带微粒的空气到达无菌区域。
+
+一旦你进行了这一系列活动：
+CFD分析、气流测定、发烟试验、模拟灌装，你就有了依据进行（经济）有效的再设计和优化。
+
+这个话题很好，我们的上一个无菌制剂项目请专家来做过预检查，当时灌装机灌装加塞段安装了2个在线风速仪，一个在离过滤器散流板20cm左右处，一个在离工作台面10cm处。上面的风速仪显示速度为0.4几，下面只有0.2几，被他们提了一条层流罩风速未达标准，我们也找不出有依据的解释，只好把下面的风速仪拆掉。显然这不是正确的做法。
+
+
+单独的HEPA过滤器泄漏测试不足以监测过滤器的性能。周期性地进行过滤器属性监测例如过滤器（及与相邻过滤器）的风速均一性是很重要的。风速的变化可以导致湍流，会增加污染的可能。单向流的风速应在据过滤器表面6英寸处测试，对于关键区域的HEPA过滤器还应在靠近工作表面的距离测试。以适当的间隔监测风速可以为无菌生产的关键区域提供有用的数据。这些测试应与现场气流流形分析研究时建立的风速范围相关联。
+
+欧盟附录1中是这样要求的：
+
+
+A级：高风险操作的区域，如，灌装区域、胶塞斗、开放的安瓿和西林瓶、无菌组装区。通常，这样的条件由层流工作站提供。层流系统应在开放式洁净室应用的工作位置提供均一的气流速度，范围0.36-0.54M/S。
+
+制药工厂的检查缺陷中关于工作位置风速（WHV）有这样的条目：
+
+在注射剂产品生产中，关键区域（100级）的HEPA过滤器的风速测试是在距过滤器表面4-6英寸的地方进行的，没有在关键的工作平面上进行，而此处有无菌产品暴露于环境。
+
+
+该公司没有在动态条件下进行任何研究以表明过滤器表面的风速和关键工作区域的风速有相关性。
+
+行业情况：
+
+从2005年6月至2006年2月，进行了一个行业的基线研究，包含了8个制药公司以及3个洁净室。这些基线结果揭示：
+
+1.大部分制药公司没有测试WHV。某些公司在首次确认时测试了WHV，但几乎没有进行日常的再测试。
+
+2.当测试WHV数据时，没有建立可接受标准。
+
+3.经验表明“WHV不是可以可靠地重现的东西”
+
+4.“金标准”仍然是与过滤器表面风速相关联的气流模型测试。过滤器风速进行日常测试，至少6个月一次。当发生重大变更，重复气流模型测试，或者按照日常计划，从每年到每3年不等。
+
+作者对此进行了试验研究，在层流罩下进行测试。确定日常的WHV测试位置和接受标准需要考虑以下因素：
+
+1.微生物的分散形式（如，人员传播、物料传播、气流）
+
+2.实际生产中的微生物污染的可能性
+
+3.影响产品质量的可能性
+
+4.监测能够可重现地取样的位置
+
+对每一个关键点位置进行技术研究以确定WHV限度的上限和下限。进行研究时必须确保：
+
+1.测试使用热球式风速仪
+
+2.测试在层流罩设置为低、中、高风速时进行。风速应基于由气流模型测试建立的接受限度。
+
+3.测试之前，HEPA过滤器表面风速应在限度范围内
+
+4.服务于该区域的HVAC系统及压差应正常工作
+
+5.测试包括在关键点取10个风速读数，以获得合理的样本以解释测量变化
+
+6.取样，包括每个测试运行之间的设备设置，应重复3次以解释设备设置和布置的任何变化
+
+7.测试点位于工作表面12英寸处（30.5cm）
+
+8.所有用于确定接受标准的数据值都反应了代表可接受的气流模型的条件。
+
+最后，直接上作者的结论：
+
+1.风速在相对很小的位置变化时可以发生显著变化。特别是使用热球式风速仪。
+
+2.在HEPA过滤器散流板下的风速测量值与工作高度的风速测量值相比，是更好的层流罩性能指标，因为工作高度的风速标准偏差和变化更大。与工作高度风速与气流模型之间的相关性相比，HEPA过滤器表面风速与气流模型测试之间的相关性更可靠、更可重复。
+
+3.热球式风速仪可以用于在复杂气流环境中获取详细的多方向的风速变化。也可以提供能与CFD模型进行比较的数据。
+
+
+学习了，归纳一下自己的理解，不知有无偏差，肯请LZ或者其他专家点评一下吧：
+
+1.3.6~5.4这个指导标准是针对出风口下6英寸的检测值；
+
+2.只检测出风口的风速还不够，还必须要监测操作面的风速，但操作面的风速标准不一定是3.6~5.4，它需要各企业自己根据自己的操作空间布局、设备安装情况，人员操作方式等相关因素通过实验数据在确定；
+
+3.确定操作面风速标准的原则，至少要满足以下条件：出风口下6英寸处风速在3.6~5.4；操作空间的气流型态符合单向流的要求。
+
+FDA指南里面也有说道风速为0.36~0.54 距离工作点 1英尺

环境监测/高效过滤器检漏/高效过滤器检漏.md

@@ -0,0 +1,38 @@
+* 法规
+
+  * ISO 14644
+* 检漏周期
+* 无菌区每半年一次
+* 最长不得过2年（ISO14644
+  按照不同的使用条件）
+* 一般推荐
+* B级区、B+A、层流保护关键区域等每半年做一次
+* 非无菌C级区每年1次
+* 非无菌区D级每2年1次
+* 检测方式
+* 冷发烟
+* 优点
+* 发烟量有限，每块高效需单独上游发烟进行检漏
+* 对高效的污染低
+* 缺点
+* 效率较低，需开机停机、转移设备、调整浓度
+* 热发烟
+* 优点
+* 发烟量大，在空调机组内发烟或主风管发烟，然后在高效上、下游进行浓度检测，假设发烟量足够大的话，理论上，几十个高效甚至上百个高效，短时间都可以达到上游浓度
+* 如果配备足够的仪器，可在短时间内完成大量的高效检漏工作
+* 缺点
+* 持续发烟的话，没有被扫描的过滤器也持续被PAO污染
+* 上有浓度不稳定，测试快要看有多少台仪器同时检测
+* 检测的问题所在
+* 高效过滤器检漏时间长
+* 一天工作8h，中间出来吃饭，2次更衣及准备工作3h，实际扫描检测时长5h（也不可能满负荷扫描工作），1天1个人扫描60个高效存在一定的可能性，但高效不能有漏的，但实际上高效微漏是很常见的
+* PAO耗材费用
+* 人员工资
+* 差旅（第3方）
+* 加班费
+* 更衣准备、设备准备、仪器调整、仪器传递等
+* 设备仪器折旧费用
+* 回家加班整理数据、编制测试报告
+* 第三方检测
+* 如果是新建厂房或检漏任务重的话，一般会请第三方来进行检测
+* 很多企业可能只需要一份检测报告，只要便宜，不管你的测试操作是否规范，结果是否合格，我只需要合格的报告，至于不合格的结果，你需要给我检测合格，高效过滤器到底出了什么问题，反正我不管

管理/年底计划/年底计划.md

@@ -0,0 +1,37 @@
+* 销售根据市场给出销售额→生产量→生产批次和生产计划→物资需求计划→培训计划→验证计划
+* 技术指标
+
+  * 原料：2.0g/kg
+  * 制剂：93%
+* 生产计划（具体规格比例？）
+* 当年年底库存量
+* | 年份 | 原液库存量 | 制剂库存量 |
+  | ---- | ---------- | ---------- |
+  | 2020 | 3批        | 50W        |
+* 明年计划生产量
+* | 年份 | 原液生产批次 | 制剂生产批次 |
+  | ---- | ------------ | ------------ |
+  | 2021 | 100          | 100          |
+* 明年计划年底库存量
+* 废品量
+* 按100批计算报给人事和工程
+* 研发计划（与研发部沟通）
+* 需求原液量
+* 需求生产批次
+* 1批MFV，10000瓶/批
+* 3批次，批量10000瓶/批
+* 人员
+* KPI分解
+* 培训计划
+* 工作量匹配的人员编制
+* 人员的轮休、管理、培训问题
+* 人员稳定问题
+* 补贴：夜班补贴、无菌补贴
+* 设备
+* 固定资产采购预算
+* 物料
+* 2021年物料：按120批备料，进口物料提前半年采购
+* 预算
+* 生产用物资、验证用物资
+* 固定资产
+* 2021年工作计划

管理/生产计划排产/生产计划排产.md

@@ -0,0 +1,54 @@
+* 需结合库存情况、销售计划、验证计划、放行时间、放假时间、公用系统（水系统）消毒
+* 生产的特殊情况：公用系统错峰使用，水、气、汽、电
+
+  * 纯蒸汽
+
+    * 冻干机SIP和发酵罐SIP
+  * 压缩空气
+  * 洗瓶机和发酵培养
+  * 发酵培养2天需要压缩空气的时间段大概为：下午15时至第二天13时，尽量不要将制剂洗瓶当天和发酵培养第一天放在一起
+  * 解决措施：
+  * 一般灌装结束时间为下午18时，洗瓶结束时间为下午17时，故时间需提前3h
+  * 配制岗需早上5时上班，灌装岗2人需6时上班，其他08：30上班，中午轮班吃饭
+  * 出箱时间大概在15时，按4h轧盖算，大概在19时轧盖结束
+  * 注射用水
+  * 纯化洗瓶和冻干机CIP
+  * 下午CIP，晚上SIP？
+  * 注射用水系统消毒时间（先消纯化水系统）
+  * 间隔：30天
+  * 消毒没注射水
+  * 需避开工序：
+  * 发酵：裂解配液
+  * 纯化：连着生产的话，每天都会用到
+  * 制剂：准备、灌装
+  * 纯化水
+  * 纯化水系统消毒时间
+  * 间隔：30天
+  * 消毒没纯蒸汽
+  * 需避开工序：
+  * 发酵：发酵培养、放罐
+  * 纯化：连着生产的话，每天都会用到
+  * 制剂：准备
+* QC需要的检验时间（春节安排）
+* 原液库存
+* 成品库存
+* 需要将发酵、纯化、制剂的原料批号备注出来
+* 生产周期
+* 发酵
+* 6天1批，2批开始时间之间最少间隔3天，一般间隔2天
+* 发酵放罐和裂解离心、盐析离心不能排在一起，会有人手冲突
+* 放罐后（一般13：00结束）冻结，算上放罐当天，第4天融化、保存
+* 最多只能存2批菌体
+* 1个月最多安排8批
+* 裂解（和纯化一起排，写纯化批号）
+* 会有存在裂解半批的情况吗？？？？
+* 3天1批
+* 和后面纯化工序联动进行
+* 纯化(速度决定工序)
+* 6天1批，2批开始时间之间最少间隔3天，一般间隔3天
+* 纯化车间每5批（即10个循环）需要进行1次在位清洗（可提前），时间需要2天（可只安排1天），如果失败需要重现进行装柱、测柱效，时间需要1天
+* 1个月最多排8批
+* 生产紧的话可以3天安排1批，但是需要CIP的那批还是要5天
+* 制剂
+* 4天1批或者3天1批，一般按3天1批安排
+* 1个月最多安排10批

管理/管理/管理.md

@@ -0,0 +1,119 @@
+* 任务
+
+  * 制定生产计划，分解周计划
+
+    * 主持部门会议
+    * 明确目标，下达清楚
+  * 细化作业指导书
+  * 培训员工
+  * 主动培训员工，让他乐于学习更多的技能，变成全能工
+  * 转变观念：给老板打工→为自己打工→为团队做事→为信仰而站→转化为执行力
+  * 设备、仪器、工装夹具安装调试
+  * 人员岗位配置、产能设定
+  * 从生产现场六大要素（人、机、料、法、环、测）出发，配备必要地人隐患
+  * 遇到瓶颈工序，部分请假旷工时，调配全能工补位，更好地调节流水线
+  * 物料、设备、工艺异常的发现和反馈
+  * 开源节流
+  * 安全生产
+* 权限
+* 绝对指挥管理权
+* 员工调配权
+* 完善制度权
+* 员工奖励建议和分配权
+* 推举员工权
+* 合理化建议权
+* 布置工作有标准
+* 布置工作之前都要讲明验收标准
+* 例子
+* 任务：办公室打扫干净
+* 问题：大家对干净的定义不一样，需在布置任务时明确预期的目标
+* 关心下属问过程
+* 在下属工作汇报时需要注意倾听，询问在完成工作过程中遇到了哪些问题，是如何解决的。未完成的工作需要哪些帮助，或者需要哪些方面由领导出面解决的。要知道人都是有虚荣心的，努力地完成工作目标是需要得到肯定和认可地
+* 只注重结果而忽略过程，会使下属认为自己所有地陆离领导都看不到，这无疑会挫伤员工地工作积极性
+* 抓住优点摒弃缺点
+* 善于发现下属的优点，利用这些优点有针对性地布置工作，增加员工的成就感和被认可度。
+* 及时提醒下属改正缺点，提高和进步
+* 没有无能的员工，只有无能的领导
+* 授人以鱼也要授人以渔
+* 每个人工作的主要目的是养家糊口，时限更好的生活品质。所以聪明的领导会给自己的员工争取到好的待遇，当然这也要你的下属争气才行
+* 很多下属脑子里会有一句话：给多少钱就干多少活。你需要告诉他们实际上是：干多少活才能给多少钱。当然最主要是教会他们工作的方法，让他们成长，而不是只做你羽翼下的小鸡
+* 给下属一个发展方向
+* 优秀的领导会培养自己的接班人
+* 作为领导的你有更大的发展机会，员工一样也需要成长的空间
+* 多和下属交流帮助他们明确或指定一个自身的职业规划，下属有了目标才会有干劲，才会有学习的动力
+* 很多人都是对工作前景一片茫然，没有一个明确的职业规划，我们需要帮他们明确自身的职业规划。在你成就下属的同时，下属也成就了你
+* 平易近人，以德服人
+* 和下属在一起不要摆架子，架子大了只能让人敬而远之
+* 平和的对待你的下属，才能使交流更加顺畅，当然这里所讲的平和不适纵容。这一点看似简单，实际上做起来却很难，要知道每个人都有自己的脾气，领导者要学会更好的控制自己的脾气
+* 在德行方面作为领导者要求下属做到的，自己必须先做到。要求下属不能做的，首先自己不去做。以实际行动去影响和带动下属，激励整个团队。
+* 传递正能量
+* 作为一个领导者，你要把好的、积极的正面的能量传递给你的下属，而不是整天的怨天尤人
+* 要知道在下属眼里，你就是他们的风向标，你的情绪会影响整个团队的情绪
+* 作为领导者你要做的是团结下属、凝聚下属，而不是吓跑他们，所有抱怨、愤怒对你和你的团队没有一丝好处
+* 罚款是没有用的
+* 对于一个低层主管来说，罚款是有用的。对于一个高级主管来说，罚部下的款是没有用的。因为部属不是机器，特别是你主管的不是一些从事实干的员工，而是下一层的主管的时候。罚款的效果是很低的。所有人似乎都认为，罚款之后，对方一定会因为害怕罚款而承担一定的责任。其实这是想当然！一个高级主管，要懂得自己想和别人想是两回事。你自己觉得OK的，部属很多时候是觉得不OK的。罚款，很多部属的心态是，罚就罚吧，罚都罚了，你还想让我怎么样？根本没有把教训放在心上。
+* 为什么不罚款？
+* 如果你的部下是一群基层的员工，你不仅要罚，而且要清清楚楚明明白白的罚。可是当你处于高管地位，身为总经理而下属是一群部门经理的时候，你才会明白罚款的坏处。如果你是个小孩子，你犯了错，你爸爸会满街追着你打，可是当你成人之后，你的父亲就不会这么做。因为你的角色，你的身份已经不一样了。如果你父亲再满街追着你打，你以后就别再做人了
+* 每一个部门经理都不再是一个人，他的荣誉和过失都是整个集体的。如果今天我们的国家代表人被外国污辱，那绝不是他个人的事情。如果你今天当着公司所有人的面骂你的人事经理，罚掉他两个月的薪水。80%的情况下，第二天你会收到他的辞职信
+* 对于一个基层员工，小过必罚，大功必赏。对于一个高层员工，大过才罚，小功就赏。这是平衡之术的一个表现。而且对于一个经理来说，要么你就不公开处罚他，一处罚，你还不如干脆辞了
+* 一个人能够做到你的部门经理，他必然需要有超出它人的优点。而这种优点又是其它人所难以取代的，要不然你让他做部门经理干嘛？然而，他所站的位置越高，他所可能犯的错误越多。因为这个部门所有出现的问题都是他的问题。他决策错误，是他的问题，他执行不够，是他的问题，员工执行错误，也是他的问题，员工不合作，也是他的问题，员工无能，还是他的问题。他承受了这个部门所有的问题。如果真要处罚。我们所有的高管都别想拿到工资
+* 松下幸之助一个行为准则就是：只在自己的办公室里骂他的经理。在自己的办公室里骂得狗血喷头。出了办公室，就对他礼遇有加，在他的员工面前，会鼓励他，会让他的员工以他为荣。而让他也为了这份面子努力工作
+* 一个人，他所处的位置不同，他对于处罚和荣誉的承受能力完全不一样。一个部门经理，你夸他很努力，他可能只打个哈哈。一个基层员工，你夸他很努力，他整个晚上睡不着
+* 这个世界很多事情必然是多重标准
+* 你不可能要求莱斯会做饭，但是如果是你的老婆，你就会觉得她应该学点做饭才对
+* 如果你还看不清楚这一点。也许你还太幼稚
+* 根本没有民主和刻薄的分别
+* 民主，其实就是听从大部分人的意见；刻薄，其实就是听从小部分人的意见。从表面上看，似乎民主比较安全。其实不然。必须认定一个事实，大部分人是愚蠢的，聪明的永远只是少数人。所以一个高级主管如果相信管理要民主，基本上，他干不了什么事情。但一个人如果什么都刻薄，他也干不了什么事情。所以一个高级主管，要有内敛的气质。要懂得，有些事情，要摆上台来，搞民主的样式。有些事情，要放在心里，暗中进行。
+* 人才就是那些不听话的人
+* 一个人，如果非常听话，这个人，基本上是没有什么用的。只有真正有才干的人，才会跟你抬扛，这是几千年不变的定律。真正有才干的人都是有傲骨的。他根本不怕你把他炒了，因为他有才干，随便出去又可以找到工作。高级主管对于日常听话的人，基本上是不用自己来费心的，因为这种事情低级主管可以轻松解决，不过是照法宣科的事情，有什么困难？高级主管难就难在，要去收服这些真正有才干的人。这是主要工作。
+
+  * 其实这样的事情很简单，你只要设身处地的想一想就知道了。为什么人才不听话？或者说显得不听话？因为他有不同的见解，就是这么简单的。为什么人才总是显得对你的见解有意见？因为他可能看到了你的见解中不足的地方。如果他所看到的不如你，那算什么人才？这种人能在实质上帮忙你的公司你的企业提高吗？这是一个很值得深思的问题
+  * 一个人，看到了你看不到的地方，而且愿意告诉你，不希望你把错误继续下去。这样的人才算是人才。所以他会显得“不听话”显得没有执行力
+  * 一个人，你看到的东西，你告诉他之后，他才看得到，这种人算什么人才？多少人，多少这种听话，执行力很高的人。在遇到变动的时候，在遇到困难的时候，一愁莫展，这是我观察很久的结果。你如果手下带的都是这样的人，那和你一个人在战斗完全没有两样
+  * 其实这种事情从逻辑上可以很清楚的知道。只是人们太过习惯的接受一些别人错误的想法。却没有自己去想想其中的逻辑是不是有问题
+  * 可能很多人可能认为会做事就算人才，我是不同意这种看法的。这样的话人才泛滥了。诸葛亮才算人才，张居正才算人才。什么本科毕业生、硕士？一出来什么都不懂，高谈阔论却百无一用。算什么人才？对于我来说，人才，就是和你在一个水平思考问题的人。没有和你在同一水平思考问题，他就不可能完全理解你的想法，就不会看到你的想法中的不足
+* 看任何问题，都要深一层想
+
+一个人，看到苹果只想到这是苹果，这个人是一个基层员工。
+
+一个人，看到苹果会想，这是谁的苹果，这个人是个低层主管。
+
+一个人，看到苹果会想，这个苹果为什么在这里？这个人是一个高级主管。
+
+一个人，看到苹果会想，这样的苹果值不值钱，这个人是老板。
+
+高级主管要善于解读表层下面的意义。所有员工都很害怕你，是什么原因？所有员工都非常亲近你，是什么原因？表相和真相很多时候是完全相背离的。要善于想。
+
+* 好人难做
+* 一个人，要做坏人，其实是非常简单的。没有什么能力的人，才会去做坏人。有能力的人，才试着做好人。做坏人，没有任何顾虑，对任何人都大呼小叫，强迫员工工作，也不过是一个狠心，一把嗓门而已。项羽就是这样的人，像项羽这样有军事天才的人最后都失败，就是他做“坏人”的脾性。一个老板如果你的高级主管是这种“坏人”你要小心公司被他搞垮，因为人才都流失了。要小心这种没有能力却飞扬跋扈的人。一个高级主管，就是善于做好人。好人难做，是因为你对一个人好，所有人都想要你也对他好。坏人就没有这种顾虑，你对一个人坏，所以人都想着，你不要对我坏。所以坏人很简单。
+* 善于从大局出发
+* 高级主管，永远都要明白，什么事情，轮到你的时候，一定都是一些大问题，都是一些很难解决的问题。虽然它表面上看起来，可能非常简单。因为在你下面还有一些低层主管，而低层主管都是轻易不把事情向上报告的，因为你会追问，会责难。所以一个高级主管在做任何决定的时候，要多重考虑。为什么这么做？有没有更恰当的方法？公司如果在这方面有规定，为什么低层主管不照公司规定做，而要向上传？是不是公司规定不符合实际情况？其它人对于这件事情的看法是怎么样？都是要考虑的。不是只有照本宣科。那是愚蠢的主管的办法。
+* 能够优秀地回答下面几个问题
+* 答案会很多，自圆其说即可
+* 有三个人走过来，有一个胖子，一个瘦子，还有一个平均人，请问三个人里面谁最有可能是老板。
+* 平均人是老板，理由是一个团队里三个和尚没水吃，这就需要由一个能力介于太强和太弱之间的人来采用不同的策略来调和二者之间关系，协调力量配比，人尽其用，形成团队向心力
+* 有五个人走过来，有一个胖子，一个瘦子，还有平均人，1号，2号，3号。请问五个人里面谁最有可能是老板。
+* 胖子是老板，理由是团队里有了很多平均人做为中间力量，就需要一个铁碗人物来做决策，领导大家
+* 一枚硬币抛向空中，落下来，正面的概率是多少？
+* 条件不同，答案不同：比如：抛硬币的时候如果是正面向上，直直的上抛，落到的是沙地，那么100％；如果用随意旋转硬币抛落地面，那按照统计学，长远来看就是50％
+* 你离职，跳到一家比原来公司小，但提供的薪水和职位比较高的公司。原来的公司送你一张“优秀管理人员”的奖状。你觉得原来的公司对你的感觉是怎么样的？
+* 公司认为离职是因为你的能力没有被认可，而不是因为薪水
+* 老板今天早上对你说：公司财政很危险，可能支撑不下去了。为了不贻误你的时间，帮你介绍了一家更好的公司。你要怎么做？
+* 我会说，愿意和公司共同努力，坚持到最后一刻
+* 其实这两个问题只是一个心理陷阱。在你从事经营，从事管理的事情。你总会遇到各种各样的情况，而很多情况下你并没有完整或者是足够支持你做出决定的信息。在这种情况下你是会做？
+* 如果你在这种情况下，选择仅靠这些信息做决定的话。你是在冒险。甚者，你是在赌博
+* 如果你还没有看清楚周围环境的情况下，最好的办法是不动，然后去寻找更多的能够支持你做出决定的信息。乱动比不动更危险。因为你过去的决策就算再差，也不会比你胡乱做的决策差
+* 很多人没有足够的定义，在慌乱面前，显得更加慌乱，尤其是当别人给他压力的时候，他更可能选择一种赌博式的决定。这是最最危险的情况
+* 必须要善于学习和发现
+
+这不仅仅是对高级管理者的要求，对基层管理者同样如此。只不过高管就像看电影时坐在一排座位中间的人，他如果起来上厕所，一旁的所有人都要跟着起身，而坐在最边上的人上厕所去几乎不会惊动任何人，原因无他，高管所处的位置决定了他做同样事情所引发的结果。
+
+言归正传。基层管理者如果学习力不够，不能及时发现部属的优点，影响可能不会太大，或许他依然可以带领团队纵横战场。但作为一名高级管理者，如果缺乏学习力和及时发现员工或下属亮点的能力，对团队带来的影响将会是致命的。
+
+一个团队、企业，要想长足的发展，阳光、积极的心态必不可少。而随时及时的发现下属身上的亮点优点恰恰是阳光心态的一种很好传递。可能只是简单一句真诚赞美，便会让下属感动涕零，刘皇叔当年长臂轻舒将阿斗往地上一放，对赵云说：叫这孺子几损我一员大将。便就这一个动作一句话，换来的是子龙其后50年的肝脑涂地。何乐而不为。
+
+* 坚韧，坚韧，还是坚韧
+
+这是所有略有常识的人都清楚的话题，都知道想成功必须坚韧。然而，之所以大多数人还是仅仅看着别人成功就因为他们只知需要坚韧但不知如何才能坚韧。世界观正确了，如果方法论错误，依然是无法达成目标。任何人都有心理承受底线，只是有些人底线高些有些人低些而已。如何才能使自己具备坚韧的品质呢？
+
+很简单，不论是表面看起来多么困难的局面，多么绝望的困境，一定要想方设法的寻找出哪怕一丝丝扭转的可能性，相信，这个可能性就像海绵里的水，只要去找，肯定是有的。然后将这可能性通过可操作性的方案进行扩大再扩大，出口便出现了。这所有的一切，取决于管理者坚韧的品质。这一点，史玉柱的漂亮转身是个非常好的注脚。

管理/粒子数据/粒子数据.md

@@ -0,0 +1,27 @@
+* PDF转CSV
+
+  * PDF→TXT
+  * 复制TXT内同
+  * 新建空白xls文件
+  * 将复制的内容粘贴到xls文件中
+  * 选择“自动筛选”功能，删除多余的信息行
+  * 补全时间信息
+  * 将数据复制到一个新的工作表中
+  * 数据→分列，将日期和时间信息复制复制到原来的工作表中
+  * 替换功能，将"C"替换成空白
+  * 补充信息
+  * 另存为csv文件
+  * 使用软件修改生成日期
+* CSV转PDF
+* 数据→分列
+* 删除多余的日期和时间列
+* 页面设为竖版
+* 在首页后3行中插入3行空白
+* 设置打印标题（顶端）和页脚（第x页，共y页，自定义，放右边）
+* 生成PDF文件
+* 在PDF文件上加入粒子合格信息、操作人、复核人签字
+* 使用软件修改生成日期
+* 文件时间含义
+* 创建时间：该文件在本载体本地址上创建的时间
+* 修改时间：在属性中保存的最后一次修改的时间
+* 访问时间：在属性中保存的最后一次访问的时间

设备确认/CIP罐/CIP罐.md

@@ -0,0 +1,24 @@
+# 工艺功能
+
+为清洗对象提供清洗用水
+
+
+清洗工艺：温度、时间、压力
+
+# PID
+
+根据PID分析有什么硬件，需要怎样确认实现地功能
+
+# 确认项目
+
+无损探伤监测（国家要求，厂家做）
+
+泄露测试
+
+放倒灌
+
+灭菌效果
+
+水压
+
+水温

设备确认/pH计/pH计.md

@@ -0,0 +1,7 @@
+# 法规和指南
+
+* 《pH测量指南》
+
+# 工艺功能
+
+测量pH

设备确认/冰箱、冷库/冰箱、冷库.md

@@ -0,0 +1,3 @@
+2-8℃冰箱/可以用温度记录仪来做，可以不用温度验证仪
+
+验证为温度范围，验证仪是验证某点温度的

设备确认/冻干机/冻干机.md

@@ -0,0 +1,83 @@
+# 板层均一性
+
+
+当考虑到制药中的冻干技术时，最令人关注的是如何按照关键质量要求，生产出具有很
+好一致性的产品，这就需要确保生产过程的一致性。常见的做法是对冻干工艺进行工艺验证(PQ)。进行具体的产品PQ前，要在工厂确认冻干机性能，一旦安装
+到位，作为调试的一部分，还要再次进行操作验证(OQ)。验证应确保关键工艺参数按规定在允许误差范围内运行。对于冻干机，除了测试合格独立的和可控的变
+量外，还要测试隔板入口温度、腔室压力、时间，这有利于评估某些直接影响产品一致性的变量，其中一个重要的测量是隔板温度均一性，有时简称为隔板温度分 布。
+
+隔板温度一般由电阻温度传感器(RTD)控制和监控，
+电阻温度传感器(RTD)被插入到热井，从入口到板层的一个热源中。隔板温度通常被称为隔板入口温度(隔板入口)。热量从从冻干机传递到产品，其发生在隔
+板表面到小瓶接口，测量隔板表面的实际温度是评估冻干机性能的关键。这些测量的隔板温度分布应与相关控制点进行比较，且隔板入口应确保在可接受范围和均一 性。
+
+![]()![1671353646682](image/冻干机/1671353646682.png)
+
+其中在这类验证中面临的最大挑战是，不受环境影响的测量实际的隔板表面温度的能
+力。温度测量设备可以分成两大类，直接测量和间接测量。直接测量是用固定温度传感器，通常是热电偶，直接测量隔板表面。但直接测量方法的缺点是温度传感器
+很难固定，很难保持在低温或高温的范围，并且通常需要对残留的粘合剂或胶进行大量的清洗。这种方法的主要优点是当操作正确时，该方法可以测量特定位置的表
+面实际温度。间接测量是温度传感器嵌入到一个放置在板层表面的导热材料中。
+
+有一些设备是采用间接测量原理。这种类型的设备主要缺点是测量的温度更容易受到腔室的环境影响。然而，这些影响可以由测试方法解决。间接测量的主要优点是可以稳固的放置装置并消除任何潜在的残留。
+
+测量方法
+
+研
+究是在冻干技术公司(LTI)进行的评估，根据使用的方便性和许多不同温度测量装置的有效性测量的板层温度均匀性。研究对象是一个2ft2的单隔板冻干机
+和一个24ft24隔板冻干机。虽然其他方法也进行了研究，但在此只是讨论最可行的方法，包括热电偶直接测量(热电偶装置)，铝块、铜块间接测量和
+Kaye：ValProbe(ValProbe) (P/N X2534)。
+
+热
+电偶装置通常被认为是隔板温度分布中的“金标准”，因为该测量是直接将传感器固定到隔板上。这里所用的方法是将热电偶固定到板层上，热电偶放置在两个交叉
+的4in管道胶带的交叉处，和热传导粘贴在一个1×1in的制冷中心带。还有使用带弹簧的塑料管来固定热电偶。综上所述，热电偶是非常难固定的，特别是在
+冻干机的背面。用于研究的LTI冻干机只有3ft深度，在商业冻干机使用这种的方法会更难。
+
+![]()![1671353656937](image/冻干机/1671353656937.png)
+
+圆盘或不同的传导材料制成的“球”是一个简单的方法，用于间接测量方法，并且通常
+用于工业中的不同情况。热电偶或RTD是插入进去或粘贴在一个由热传导材料制成的扁平的圆盘上，一般导热材料选择铝或铜。然后将圆盘或球放置在隔板上。圆
+盘可以很容易的放置到隔板的适当位置。这种方法不需要清理残留在隔板上的粘合剂或胶带。在此研究中所使用的是2in直径的铝块或铜块，切成0.25in的
+厚度。绝缘胶带固定热电偶的尖端包裹在热传导的粘合剂中，并置于圆盘的顶部。
+
+ValProbes
+是一个无线设备，并使用不锈钢基座和一个固定其上的RTD。该设备附有一个基座导热垫。导热垫减少到达稳定状态所需的时间，并确保特别是在真空条件下更准
+确的测量。类似于光盘，该设备可方便的放置在隔板的适当位置。相比于其他方法，有少许不便——需要对ValProbes进行编程，需要确保足够的电池电
+量，相对于其他方法，没有实时数据和上传数据到分析软件中。
+
+![]()![1671353664158](image/冻干机/1671353664158.png)
+
+结果比较
+
+图2显示了超过5h的间隔，分别在-55℃、5℃和50℃时的隔板入口的平均温度和测量的表面平均温度的差异。铝块与热电偶方法比较，在-55℃和5℃时差异最小。在50℃时，铝块相比于热电偶更接近隔板入口温度，这是由于热电偶没有稳固的附在隔板上。
+
+图
+3显示了超过1h间隔的隔板入口的平均温度，分别在-50℃、0℃和50℃情况，和3根热电偶胶带固定到铜块或3根热电偶胶带直接固定在隔板上测量的表面
+平均温度之间的差异。当系统内压强接近1个大气压时，铜圆盘的测量结果与直接粘在隔板上的热电偶的测量结果一致或者更好。但当箱体内压强下降了200mm ,
+铜圆盘的测量结果就不如直接粘在隔板上的热电偶的测量结果。
+
+图
+4显示了20个ValProbes或热电偶，超过1h间隔的隔板入口的平均温度和测量表面平均温度之间的差异，分别在-50℃、0℃和50℃情况。对于
+ValProbes，一般而言，在大气压或真空下的应用要比热电偶更好。当系统在真空下时，热电偶和ValProbes测量的隔板温度和隔板入口温度更接 近。
+
+图5显示了20个热电偶和20个ValProbes在
+一个斜度至-50℃并维持在-50℃时的平均情况。热电偶到达-50℃并维持在-50℃花费了0.75~1h的时间，而ValProbes花费了
+1.5~2h到达稳定。这种差异变化不明显，在稳定的最后半个小时里，最终读取的平均值差异在0.4~0.6℃之间。
+
+结论
+
+隔
+板温度分布使用的热电偶直接粘贴在隔板表面，历来是测量隔板表面温度最有效的方法，因为提供了直接测量的数据。当获得一个好的测量时，直接测量是更准确和
+精确的。然而，使用热电偶的主要缺点是很难获得始终如一的好的测量。这可以通过图2中的图形看出，其中在50℃热电偶要差得多，相比于同样的热电偶在
+-55℃和5℃.使用的粘合剂在50℃没能保持住，使热电偶脱离了隔板的表面导致读取的温度转变。
+
+上面对替代方法的研究代表了当前的替代技术。铝和铜块易于生产、价格低廉、而且几乎没有任何维护。将热电偶置于表面或嵌入到圆盘的内部，不会改变温度的测量结果。这些方法使热电偶放置到隔板比胶带固定热电偶更容易;然而热电偶的线增加了该方法的难度。
+
+使用圆盘的主要缺点是，当系统在真空下，它们呈现的阻抗热传递是由于隔板表面的接触不良。为了解决这个限制，大多隔板温度分布的实验进行是在系统的常压或接近大气压下。
+
+然而数据显示，在真空条件下进行的温度测量更代表隔板表面温度和实际工艺条件下的测量。
+
+Kaye
+ValProbes(ValProbes)提出了一个可行的替代圆盘和胶带直接固定热电偶到隔板的方法。它们便于放置并且没有线的干扰。当系统在真空下，
+它们的测量结果明显好于热电偶，并在过程中与实际隔板温度一致性的曲线图更接近。ValProbes主要的缺点是每次运行都需要编写程序。另外，前期投资
+可能会认为有些高;然而，它与因为非粘贴性热电偶较差的测量效果而重复单独验证所需的成本比，这只是一笔最小的投资。由于ValProbes需要更多的热
+平衡时间，保持在每一个目标温度可能需要延长。在LTI未来的隔板温度分布研究中，将使用ValProbes，因为它们一致的运行和设定，以及为这些研究
+所进行清理的时间相比于热电偶要少很多。

设备确认/洗瓶机/洗瓶机.md

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+核黄素挑战试验
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+药品生产验证指南2003年版(完整版)里有