# 法规/指南

GMP 无菌药品附录

PDA TR 26 除菌过滤验证（液体）

PDA TR 40 气体除菌过滤

除菌过滤技术及应用指南（意见征求稿）

# 什么是过滤

在外力作用下，达到两相分离的过程

![1670937348204](image/除菌过滤/1670937348204.png)

可以过滤什么？

颗粒物、细菌、热原、支原体

# 除菌过滤的发展

0.45μm→0.22μm（0.2μm）

# 除菌过滤器的定义

功能性定义：细菌挑战试验（BCT）：在工艺条件下，将浓度为≥107/cm2的缺陷型假单胞菌来通过过滤器，下游应检测无菌

无菌保障水平可以达到106

# 除菌过滤

是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程

对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml

除菌过滤一般推荐使用冗余过滤的方式进行

# 过滤膜材质

| 名称                 | 化学兼容性 | pH耐受 | 吸附       | 通量 |
| -------------------- | ---------- | ------ | ---------- | ---- |
| PES（聚醚砜）        | 很好       | 1-14   | 中         | 高   |
| PVDF（聚偏二氟乙烯） | 中         | -      | 中         | 低   |
| CA（纤维素）         | 中         | 4-8    | 低         | 中   |
| Nylon（尼龙）        | 好         | 2-10   | 高蛋白吸附 | 低   |
| PTFE（聚四氟乙烯）   | 好         | -      | -          | 中   |

备注：PES、PVDF都是疏水材料，经过亲水改造的

# 膜的对称性

![1670937627366](image/除菌过滤/1670937627366.png)

除菌过滤

# 过滤器的完整性测试

为了证明无菌保障可靠，法规要求进行过滤器完整性测试

除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行测试并记录。除菌过滤器使用前，应当进行风险评估来确定是否进行完整性测试

用于直接接触无菌药液或无菌设备表面的气体的过滤器，应在每批或多批次连续生产结束后对其进行完整性测试

完整性测试是检测整个过滤系统的完整性，而非仅针对过滤器本身

详见完整性测试部分

# 冗余过滤

![1670937830227](image/除菌过滤/1670937830227.png)

# 除菌过滤器的使用

注意是否完好

滤器信息确认

应在规定的工艺控制参数范围内进行

进行培训，包括理论和操作技能

# 除菌过滤器的灭菌

参考滤器生产商提供的灭菌参数进行灭菌

滤器的进口端和出口端都应能透过蒸汽

一般不推荐对除菌过滤器进行重复灭菌，除非进行了验证

需要对灭菌后过滤器的干燥效果进行确认

# 除菌过滤器的重复使用

一般认为“液体除菌级过滤器的重复使用”可以定义为：用于同一液体产品的多批次过滤。以下情况都属于液体过滤器重复使用情况：
（1）批次间进行冲洗
（2）批次间冲洗和灭菌
（3）批次间冲洗、清洗和灭菌
在充分了解产品和工艺风险的基础上，采用风险评估的方式，对能否反复使用过滤器进行评价。

# 气体过滤器的特殊考虑因素

由于滤膜的疏水性，气体过滤器可使气体自由通过

但由于系统或环境温度变化而产生的冷凝水则可能会导致气体过滤不畅，严重时会导致系统或滤器损坏

如有必要，应在过滤管线上的合理位置安装冷凝水排放装置。对于罐体呼吸用过滤器，应根据实际情况决定是否安装加热套，以保证气体顺利通过滤芯

需要对气体过滤器的使用周期（寿命）进行验证

# 除菌过滤器的验证

需要进行再验证的条件（工艺、处方发生变化）：

单位面积的流速高于已验证的流速
过滤压差超过被验证压差
过滤时间超过被验证的时间
过滤面积不变的情况下提高过滤量
过滤温度变化
产品处方改变
过滤器灭菌条件或者灭菌方式改变
过滤器生产商改变，过滤器生产工艺的变更，或者过滤器的膜材或结构性组成发生改变

详见除菌过滤工艺验证

# 减菌过滤

相对于除菌过滤，减菌过滤是通过过滤的方法将待过滤介质中的微生物污染水平下降到可接受程度的过滤工艺

一般减菌过滤都设计在除菌过滤前端

# 考核

## 除菌过滤算灭菌吗？为什么？

## 标称0.22μm（0.2μm）孔径的过滤器是除菌级过滤器吗？

## 对称性滤膜好还是非对称性膜好，为什么？

## 怎么才算冗余过滤，请以冗余过滤系统图来表示