# 无菌灌装的风险

## 人

人员未按规定调装量

灌装过程人员操作频繁于已灌装药液上方移动

灌装过程炸瓶后人员清场消毒不彻底

灌装过程中，灌装设备维修后，人员清场不彻底

环境监测过程中，人员于A级下操作幅度过大

灌装结束后，人员清洗消毒不彻底

## 机

灌装机灌装过程中频繁出现故障

灌装机装量不准确

胶塞料斗加塞不成功

加塞料斗频繁卡塞

灌装过程出现炸瓶现象

整列机整列过程中经常出现倒瓶或破瓶

## 料

玻璃管制注射剂瓶易破裂或炸瓶

已灭菌胶塞存放时限超过有效期

药液存储时间超过验证时限

## 法

灌装交叉污染

## 环

灌装区域的洁净度达不到要求

灌装区域气流流型未形成单向流

灌装结束后清场消毒不彻底

## 管理

未指定灌装间清场标准操作程序

未指定灌装岗位标准操作程序

未指定相关灌装仪器的标准操作程序

# 灌装干预操作

装机时长、干预次数等经MFV验证

MFV的干预项目和时长来源于生产统计

# 灌装机

## 设备稳定运行的保障

建议采用全伺服控制，即传统的机械利用伺服电机替换，即可确保设备运行更加稳定可靠，又可避免传动过程带来油气污染的风险

## 灌装精度的保障

应根据产品的规格、装量的范围、药液的特性进行灌装泵的选择，如陶瓷泵、蠕动泵

灌装加塞机应配置自动取样装置，使生产过程中，对装量的检测变得更加便捷和安全

对于高附加值、高活性、高毒性或致敏性产品的生产，灌装系统建议增加在线程中系统，即可避免对药液的浪费及人员的伤害，又可实现在线自动修正灌装装量，对产品灌装的精度更有保障

## 加塞合格率的保障

理塞工位建议配置胶塞料位检测与二次传递装置，减少人工上塞频率，提高理塞的稳定性

设备出瓶出建议设置剔除通道，实现对无胶塞或称重不合格产品的自动剔除

胶塞斗的拆卸、安装可实现自动操作，即胶塞斗放置胶塞底座上面，在触摸屏上进行操作即可自动锁紧；拆卸同样可在触摸屏上操作实现自动松开后即可拿走

## 物料无菌转运及无菌操作

灌装系统离线清洗、灭菌部件的安装：建议设备设置无菌装配或连接的操作层流保护区域，并采用快卡及模块化设计；最大限度降低离线清洁灭菌不见被二次污染的风险

未来CIP、SIP技术在灌装机的灌装系统中的运用也将会越来越多

## 机械臂灌装机

## 一般验收标准

功能

## 装量测定

测装量：减数法

将装了药液的西林瓶放到称量盘上，归0，然后用注射器吸光药液，将空瓶放回天平上

手法误差：

向1个称重空瓶中加入装量药液，称重，然后抽光药液后称重，两个重量相减

## 灌装装量不稳

### 陶瓷泵

简述

近年来，CFDA对药品标准不断提高，使得制药企业对灌装机的要求更加严格。灌装精度是表现灌装机性能的第一要素，它直接影响药品质量，灌装精度的稳定性是生产出合格药品的重要保障。针对灌装加塞机中陶瓷泵灌装系统存在装量不稳的现象，可从机械结构和电气控制两个方面解析原因，并提出解决措施

原因分析

机械结构

如图

![1656072794984](image/灌装/1656072794984.png)![
]()

配液系统

用于将配制好的药液传输到分液器或者药液袋里

分液器

缓冲分液一体罐及封闭式分液器

灌装部分

由转阀电机及驱动单元、多套灌装电机及驱动单元、传动齿轮、滚轴丝杆及陶瓷泵等组成

针架结构

用于跟踪定位瓶子进行相应的灌装

电气控制

灌装是通过伺服电机绝对位置控制模式来进行的，可精确定位

当伺服电机未达到指定位置，伺服电机会报警并停止灌装及设备

同时转阀的控制与灌装泵的控制是一样的

还有针架往复及升降的控制

应对措施

由上所述，出现灌装量不准一般都是由于液滴或气泡产生的，而产生液滴和气泡的主要原因及应对措施如下：

| 原因       | 具体原因                                                                                                                             | 解决措施                                                                                       |
| ---------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ | ---------------------------------------------------------------------------------------------- |
| 气泡       | 灭菌器具没有选择非金属材料，灭菌时，泵杆与金属材质接触，泵杆上粘上金属材料，容易引起泵杆磨损，出现气密性不良，灌装过程出现气泡       | 尽量选用专用的灭菌器具                                                                         |
| 气泡       | 泵安装时，泵体和泵杆出现混装，泵的间隙不匹配，容易引起泵杆磨损，出现气密性不良，灌装过程出现气泡                                     | 泵体和泵杆标号，不混装                                                                         |
| 滴液       | 储液罐、分液器、陶瓷泵及针架的安装位置，分液器的安装位置相对于陶瓷泵的安装位置高度差过大，陶瓷泵受到药液的压力太大，容易导致灌针滴液 | 尽量减少各元器件安装位置的高度差，如不能减少，在分液器与泵之间再增加一个缓冲装置               |
| 气泡或滴液 | 硅胶管与分液器及陶瓷泵的各个连接没有拧紧也会产生气泡或滴漏                                                                           | 每次开机前增加一次检擦，如有上述情况，立即更换连接头或硅胶管                                   |
| 滴液       | 陶瓷泵与转阀之间的连接活结晃动过大或泵的垂直度问题，导致滴液                                                                         | 每次装好泵后增加测试的次数，如果是连接活结晃动太大，建议更换                                   |
| 滴液       | 灌装伺服电机本身的刚性不足，导致灌装后期陶瓷泵由轻微的晃动，导致滴液                                                                 | 手动调节伺服电机的刚性至合适位置                                                               |
| 滴液       | 灌装速度过快，导致硅胶管管压过大，导致滴液                                                                                           | 可通过降低灌装速度、改变灌装泵的加减速或者更换壁厚的硅胶管                                     |
| 滴液       | 针架以及硅胶管长度过长而导致晃动过大，导致滴液                                                                                       | 紧固针架，如不能紧固，则更换紧固件，硅胶管尽可能的减少长度，如仍有晃动，则在中间增加一个紧固件 |
| 气泡       | 由于回吸量设置过大，导致药液回到硅胶管内，当下一次进行灌装时容易在针口产生气泡，从而影响装量（主要是小规格产品)                      | 根据不同的药品工艺，增加不同的回吸量配方，在不同的情况下调用不同的回吸量配方                   |

## 灌装挂壁

主网带位置不好

针要直的

## 爆瓶

设备确认爆瓶率

设备调试

爆瓶点

爆瓶范围

清理操作、清理范围