* 法规和指南 * GB 50591-2010《洁净室施工及验收规范》 * GB 51110-2015《洁净厂房施工及质量验收规范》 * GB 50457-2019《医药工业洁净厂房设计标准》 * 第3.2.1、3.2.2、5.1.6、5.1.7、5.1.8、5.1.11、6.4.1、6.4.2、6.4.3、6.4.4、6.4.5、6.4.6、7.2.12、8.2.1、9.2.4、9.2.7、9.2.8、9.2.12、9.2.18、9.6.1、9.6.2、11.2.8、11.3.4、11.3.7、11.4.4条为强制性条文，必须严格执行 * 净化工程设计 * 净化工程的设计通常由设计院完成，制药企业大多会要求施工方对图纸进行细化，图纸细化首先要进行的时洁净墙板的布置，各个专业领域的管线、设施、设备等在墙板上的分布要清晰，包括洁净门窗、侧回风口、开关插座、传递窗、消火栓箱、圣光手报、配电箱、网络接口、设备穿墙、工艺水汽点、工艺监控点、压差计等 * 避免相互碰撞而导致安装收到影响，这可能需调整部分洁净墙板的尺寸及墙龙骨的位置 * 其次顶板上的送风口是主项，要以风口布置在一块整板上为原则，距板边至少大于200mm，房间内多个风口要对齐排成直线 * 如果设备穿过吊顶板的情况，必须优先满足设备的位置 * 风口及灯具如与消防等设施发生位置影响，应将相应尺寸较小的喷淋头、烟感、温感适当移位 * 最后是技术夹层内的管线设计，由于夹层内的管线工程量较大，专业种类庞杂，风（送、回、排风）、电、弱电、水、消防、吊顶内设备、马道等交叉影响大，各管线要坚持小管让大管、电让风、有压让无压的原则进行排布 * 根据最终的图纸编制《施工组织设计方案》，此方案必须经药企讨论（参照GB50591条文说明中洁净室工程施工一般顺序）通过后方可实施 * 《施工组织设计方案》是建设和指导工程项目施工的重要技术经济文件，其优劣不仅直接影响到工程质量，对工期及施工过程中的施工安全也有着重要影响 * 良好的《施工组织设计方案》能调节施工中人员、机器、材料、环境、工艺、设备、管道、土建、安装、管理等之间发生的矛盾 * 药企对《施工组织设计方案》进行有效地监督和控制，才能保证工程项目高质量、低成本的完成，同时也对洁净厂房的验证提供必要的指导 * 《施工组织设计方案》的优劣对净化工程质量的影响 * | 方案 | 温度 | 湿度 | 压差 | 粒子 | 菌落 | 图纸变更 | 验证 | 工程造价 | | ---- | ---- | ------------------------------- | ------------------- | ---- | ---- | -------- | ---------- | ------------------- | | 优 | 合格 | 全年合格率达90%以上 | 合格 | 合格 | 合格 | 很少 | 利于验证 | 基本按预算执行 | | 劣 | 合格 | 全年合格率达60%，北方三伏天超标 | 合格率70%，频繁调整 | 合格 | 合格 | 变更量大 | 不利于验证 | 增加工程造价30%以上 | * 洁净厂房施工前准备 * 洁净厂房施工前首先进行材料报验：包括墙板、顶板、门窗、五金材料、电气材料、密封剂、圆弧角、地面材料等。还有丝杆、墙龙骨及槽钢等对载荷由主要影响的辅材也需要报验，以上各项均要提供检验报告 * 施工方通常会建造一个20㎡的样板间供制药企业审批，并以此为标准进行洁净厂房的施工 * ![1671367464134](image/厂房/1671367464134.png) * 洁净厂房施工条件 * 外墙及屋面需整体封闭 * 因洁净厂房施工被认为是建筑装修的一部分，所以应避免风吹雨淋 * 设备吊装口或门窗的洞口要有临时保护措施 * 排水等地下管道完成并验收，地面强度（注意地面开裂问题）及平整度符合洁净厂房的要求 * 材料、设备、加工区要有足够的临时场地 * 洁净厂房施工安全措施 * 洁净厂房工程施工不同于普通的装修工程，尤其是技术加成的各专业施工 * 一是在高处作业，顶板孔洞较多，其强度不允许多人同时站在一处 * 二是技术夹层的工作量占比大，施工人员频繁在此区域作业，所以施工过程中要严格施工安全管理 * 上下技术夹层的梯子要牢固防滑，电箱可靠接地，工机具带绳作业，孔洞做好保护 * 电焊作业必须铺垫防火毯，配备灭火器 * 顶板增加开孔时要有人员在下方观察 * 停止作业时断开电源，作业进行时要有安全警示标识等 * 施工过程中质量监督 * 管理人员 * 要严格监督检查施工人员是否按《施工组织设计方案》各分项的工程做法进行作业，施工过程中技术人员至少每天要去现场一次，检查施工法的正确性，各项记录的及时性，检查现场安全和卫生状况等 * 工程技术人员必须掌握相关设计、施工、质量及工程管理的规范，在现场要准备和此工程相关的手册，一面在施工方交流过程中处于被动的局面 * 技术夹层内的管线施工 * 严格按图纸进行放线、定位，由于空间有限，如果前面的施工人员改动了位置和尺寸，就会给后面的施工造成不利影响，所以未经允许切不可随意改动图纸 * 统筹计划各专业施工顺序，做到忙而不乱 * 此时的作业看似没有洁净区内的施工重要，但绝大多数的质量问题都是在此期间留下隐患 * 围护结构安装 * 墙板安装顺序依次为（预装电线管双玻镁岩棉机制彩钢板为例），墙体地面防线，墙板下马槽，墙板开孔（侧墙风口、洁净门、传递窗、视窗、检修口、控制面板、控制箱、设备共用设施等），按尺寸和位置裁剪准确后安装墙板，开关、插座可后开口 * 顶板安装顺序时顶板龙骨吊挂件、消防管道、空调支风管、工艺管道、电缆桥架、顶板安装（确定风口位置和尺寸并预开孔）、以及灯具、高效风口、喷淋头等的安装 * 还包括圆弧角、洁净门窗、灯具、传递窗、消防箱、墙板上的开关、插座、嵌入式面板等 * 洁净厂房内局部开孔、包边等与其他专业配合的工作 * 洁净厂房围护结构及室内其他的施工完成后，即可浸入清洁打胶工序（顶板、墙板之间，灯具、风口、设备、开关插座与洁净板之间的接缝处进行打胶），以确保房间的密封性 * 成品保护 * 净化工程大多时彩钢板做围护结构的，容易造成刮伤、擦痕、凹陷等，施工过程中的操作必须轻拿轻放，不得蛮干 * 要教育施工人员尊重别人的劳动成果 * 如有可能则安排专人进行成品保护与看官，免得工程还未验收就开始整改的麻烦 * 室内设备及管道安装 * 设备安装前进行位置确认，安装设备时注意对墙板的保护 * 室内管道如需保温尽可能用夹套形式，美观且便于清洁 * 地面施工 * 地面清理后要补平坑洼，按工序进行地面施工作业，做到一次成活，这样可以避免因由修补过的地面而使药企的满意度下降的问题 * 厂房清洁 * 系统空吹（回风口关闭） * 厂房清洁 * 调试验收 * 单机运行后进行系统联合调试，按洁净厂房的检测项目进行自检，全部合格后请示药企进行第三方检测 * 施工记录、分项验收记录整理造册，编制竣工报告后移交给药企存档 * 第三方检测 * 上述工作全部完成后，药企要及时进行第三方检测，检测项目按现行版GMP规范执行，报告合格后方可交付使用 * 洁净厂房验证 * 在《施工组织设计方案》获得批准后，编写URS更使用也更令人信服 * 但许多验证人员只是在照搬照抄，未能真正地理解验证的意义，尤其是URS和DQ，虽然花费了很多时间却还是做得不尽人意 * 施工过程中各项记录时验证人员重点跟踪的工作，检查督促的越及时就能越轻松地完成IQ、OQ，至于PQ，自检和第三方检测合格即可出局验证报告 * 小结 * 综上所述，想要将项目做得“优质、安全、高效”，制药行业洁净厂房地施工管理必须贯穿到项目的全过程，既要团结协作，更需亲力亲为 * 对于自己管理的项目，不能抱有“通过GMP认证就万事大吉”的心态，要追求“自己可心，领导满意，同行夸奖”的目标 * 实验室设计 * 需求分析 * 按分析方法设置：理化分析、仪器分析、特殊项目分析等 * 按工作性质设置：研发、检测、中试生产等 * 按用途设置：细胞学分析、生物学分析、动物学分析、理化分析等 * 房间分类 * 精密仪器实验室 * 化学分析实验室 * 辅助室（办公室、储藏室、钢瓶室等） * 需要考虑的15条 * 化验室要求远离灰尘、烟雾、噪音和震动源的环境中，因此化验室不应该检在交通要道、锅炉房、机房及生产车间附近（车间化验室除外）。为保持良好的气象条件，一般为南北方向 * 根据化验室任务需要，操作过程中常产生有害气体或蒸汽，因此通风设备要安装到位，通风柜要用起来 * 建筑要求：化验室的建筑应耐火或用不易燃的材料建成，隔断和顶棚也要考虑到防火性能。可采用水磨石地面，窗户要能防尘，室内采光要好，门应向外开，大实验室应设两个出口，以利于发生意外时人员的撤离 * 供水和排水：供水要保证必须的水压、水质、和水量以满足仪器设备正常运行的需要，室内总阀门应设在易操作的显著位置，下水道应采用耐酸碱腐蚀的材料，地面应有地漏 * 通风设施：由于化验工作中常常会产生有毒或易燃的气体，因此化验室要有良好的通风条件，通风设备一般有3种 * 全室通风：采用排气扇或通风竖井，换气次数一般为5次/h * 局部排气罩：一般安装在大型仪器发生有害气体部位的上方。在教学实验室中产生有害气体的上方，设置局部排气罩以减少室内空气的污染 * 通风柜：这是实验室常用的一种局部排风设备。内有加热源、水源、照明等装置。可采用防火防爆的金属材料制作通风柜，内涂防腐涂料，通风管道要能耐酸碱气体腐蚀。风机可安装在顶层机房内，并应有减少震动和噪音的装置，排气管应高于屋顶2m以上。一台排风机连接一个通风柜较好，不同房间共用一个风机和通风管道易发生交叉污染 * 煤气与供电：有条件的化验室可安装管道煤气。化验室的电源分照明用电和设备用电。照明最好采用荧光灯 * 试验台：试验台主要由台面、台下的支架和器皿柜组成，为方便操作，台上可设药品架，台的两端可安装水槽。理想的台面应平整、不易碎裂、耐酸碱及溶剂腐蚀，耐热，不易碰碎玻璃器皿等 * 精密仪器室：具有防火、防震、防电磁干扰、防噪音、防潮、防腐蚀、防尘、防有害气体侵入的功能，室温尽可能保持恒定 * 为保持一般仪器良好的使用性能，温度应在15~30℃，有条件的最好控制在18~25℃。湿度在60%~70%，需要恒温的仪器室可安装双层门窗及空调 * 仪器室可用水磨石地板或防静电点，不推荐使用地毯，因地毯易积尘，还会产生静电 * 大型精密仪器室的供电电压应稳定，一般允许电压波动范围为±10%。必要时要配备附属设备，如稳压电源等 * 气相色谱室及原子吸收分析室因要用到高压钢瓶，最好设在就近室为能建钢瓶室（方向朝北）的位置 * 放仪器用的试验台与墙距离500mm，以便于操作与维修，室内有良好的通风，原子吸收仪器上方设局部排气罩 * 药品储藏室：药品储藏室房间应朝北、干燥、通风良好，顶棚应遮阳隔热，门窗应坚固，室内设排气降温风扇，采用防爆型照明灯具。备有消防器材 * 钢瓶室：易燃或助燃气体钢瓶要求安放在室外的钢瓶室内，钢瓶室要求远离热原、火源及可燃物仓库。钢瓶室要用非燃或难燃材料构造，墙壁用防爆墙，轻质顶盖，门朝外开。要避免阳光照射，并有良好的通风条件 * 要求 * 2010版GMP * 第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。 * 大规模药厂基本不存在问题，但此条中、小型企业尤其药注意，往往中、小型企业生产区域及检验中心在一栋建筑甚至一层内，设计上应将检验中心和生产区域分开 * 第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当由足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。 * 对实验室设施的要求是以能有效控制检测环境并获得可靠的检测结果为目的，我们提交的设计应有利于潜在的对样品的污染。对有洁净要求的工作区域应有明确的标识，并能有效进行监测和记录。要注意实验室的有效隔离并由适当的措施防止交叉污染。 * 第六十六条处理涩会给你五样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。 * 要求配设合理的处理废弃样品和有害废弃物的设施和区域，并采取有效防护措施保证人员、环境和样品不受污染，保证生物安全性，此时，人员和环境是被要求保护的 * 实验室的功能应涵盖工厂药品生产批文或药典中所提及的全部检测项目（备案向外委托项目除外），同时兼顾环境监测、原辅料和包材的检测项目 * 注意根据产品的自身性质，充分考虑其高致敏性和毒性，选用合适的人员防护措施，在减少样品检测的相互干扰的同时，强化对实验人员的保护 * 关于实验室生产 * 现在一些生化药品（或中间体，原液）的生产，往往就在实验室中进行，因此我们首先要明确是实验室实验还是实验室生产。普通实验室布置必须满足《建筑防火设计规范》要求，一般民用建筑内也可设置，当然必须做好相应的三废处理措施，并按民用建筑的消防疏散要求设计。如果是实验室生产，原则上按生产车间考虑，建筑单体按丙类厂房设计。丙类厂房里可以设生产性实验室，但不应该设明用设施，即不能由办公用房。关键的难点是介于两者之间的，如中试研发 * 现在常见的布置是开放式实验区布置，建筑会将次区域的消防疏散设计按民用建筑要求设计，这样及时在丙类厂房，实验室最远点疏散距离从车间要求的不超过60cm减少为民用要求的不超过30min * 中试研发实验室或气体分析实验室会适用较多种类的溶剂，总量也不会少，可能还会适用到氢气、氧气、乙炔等甲、乙类气体，因此要充分考虑防火防爆措施，如易燃气体探头、带通风设施的试剂储存柜，同时尽可能显示试剂存放量和使用量 * 丙类车间内不易设置办公区 * 注意原辅料废弃物贮存运输要求，同时尽量不穿越无关区域 * 甲、乙类气体管道需明敷，并设有气体探头 * 关于特殊的实验室 * 主要指特种生物实验室和动物实验室。关于这两类特殊实验室，已有较多文章论述，此处不在展开，只能按自己的时间经验提出以下几个药典 * 动物实验室（此类实验室主要听从动管会的指导意见) * 动物实验室和动物饲养应分区设置 * 人流、净物流、污物流分开设计，避免交叉污染 * 注意动物尸体和排泄物的收集处理，注意实验室废水、废气的处理 * 生物实验室（防护措施设计是关键） * 两个规范 * 具体要求 * 实验室的节能设计 * 通常的节能设计是以绿色建筑的理念付诸具体实施。实验室里最大的能还是通风柜或设备排风带走的空气能量，因此实验室的通风空调设计是节能的重点。通风柜工作时要连续排风至室外，夏季和冬季时连续将房间内经过冷却和加热的室内空调空气排向室外，增加不少能耗，为此我们有几种设计方案： * 设计流程 * 前期准备 * 方案设计 * 根据实验室建设的任务及基本要求，在前期准备工作的基础上进行建筑方案设计，一般要求设计方案满足实验室的功能，在外观上要求有时代感，符合城市建设规划。一般可提出几个或十几个设计方案，供建设单位及有关部门选择，经过专家论证、审核、比较，提出一个实施方案或兼顾几个方案的有点进一步做出修改而获得较为满意的设计方案 * 设计的布局 * 推荐按实验室实际工作流程或相同用途的实验间集中设置来考虑布局，不同实验间（区域）以完成不同的实验操作，各实验间（区域）按实验操作顺序排布。具体可按下列工作流向排布：样品流、废物流（带毒废物流） * 常见布局形式 * 建筑及公用工程设计 * 建筑物特定性的确定，民用还是生产，这个根据实验室具体用途来确定。 * 建筑设计按《建筑设计防火规范》中相关要求考虑实验室布局，应关注实验室有机溶媒的适用情况，有机溶媒的耗量与实验室布局或本建筑物定性有密切关系，应参照《建筑设计防火规范》中相关条款设计。 * 若是旧厂房改造项目，结构需复核大型灭菌柜和档案资料室等负荷较重房间的楼板荷载 * 实验室内工程管线的接入有两种方式 * 暖通设计 * 主要有排风和空调两方面内容，也是实验室节能设计的重点内容之一 * 气源设计有两种方式： * 消防和安全设计 * 实验室布局时需考虑消防疏散走廊满足规范要求。按规范要求设置水消防系统，喷淋可考虑采用预作用式喷淋系统，以免误喷导致设备的损失。控制试剂存放总量，选用带排风的试剂存放柜，如氢化反应，宜单独设置，面积控制到最小，布置在建筑端头，按防爆区域设计，并考虑足够的泄压面积及门斗 * 实验区设紧急冲淋和洗眼器等人身防护安全措施。与活性军中接触的物品及人员应考虑灭菌措施，做好生物安全防护工作。药厂的质量检验中心布置主要由以下功能间组成 * 药厂研发中心的设计则需根据研发目的，设立适合的毒理实验室，但上述功能间也是必不可少的。研发中心的分区设计一般以楼层为自然分隔以达到减少相互干扰的目的 * 初步设计 * 在方案设计上的基础进一步进行设计的具体实施方案，是进行施工图设计的主要依据。其内容主要包括：设计依据、设计构思、总平面图、主要建筑工程项目的方案设计、主要材料用量、工艺设计、主要设备选型、三废治理、生活组织与劳动定员、有关技术经济指标、抗震人防、建设顺序与期限及预算等 * 施工图纸设计 * 根据已批准的初步设计文件，详细给出各有关专业工程的尺寸、细部做法等指导现场施工安装、安排材料设备，并据此作出详细预算是最后阶段的设计工作。其主要内容应包括：总平面、建筑、结构、给排水、电气、采暖通风及其他有关的专业设备系统的设计；精确详细地交代了他们地位置净距、坐标、标高、构造形式、节点详图、用料做法、尺寸、坡向、材质型号、设备规格或选用地标准图纸构件详图索引号、施工安装地技术要去和特殊部位地检验方法等 * 重点和难点 * 实验仪器的摆放 * 一般区能不能有厕所？ * 清洁消毒通风搞好，对产品质量、洁净厂房无影响 * 做好隔离、管理措施 * 洁净区建设工作 * 工艺审核 * 设计图纸审核 * 工艺流程的合规性 * 工艺技术、生产、质量等部门共同对工艺布局做详细评判 * 工程部 * 此阶段对图纸讨论的越详细，对后面的净化空调机组的参数设置、风管走向的确定会有较多帮助，也会更加符合工艺的实际需求 * 维护结构 * 讨论彩钢板是机制板还是手工 * 彩钢板对厂房空间的消毒方式的适配（VHP） * 夹芯材料是岩棉、玻镁空心或铝蜂窝等 * 钢板厚度及面漆颜色 * 门窗是中空玻璃还是普通净化窗 * 灯具：嵌入式LED平板还是普通的净化灯 * 地坪：环氧、PVC、彩砂等的材质要求 * 净化空调机组 * 设置几个净化空调机组 * 选用集中式的还是分散式的 * 构成 * 除湿 * 加湿 * 功能段确定 * 初、中、高效过滤器的选择 * 确定初、中效的初阻值，高效过滤器的形式及初阻值要明确（目前常用H13~H14级液槽无隔板高效过滤器），确定高效过滤器风口的风速 * 送、回、排风系统 * 送、回、排风口的设置要做详细分析，因为很多工程的压差调整非常困难，原因就是风管的走向、变径位置及风口的位置没有经过认真设计，造成洁净间内的气流流型不正确及压差达不到要求，需频繁调整 * 审核程序湿沿主送风管到各功能间进行逐个系统审核，管径、变径位置、封口大小、风口位置 * 是CAV（定量风）还是VAV(变量风)送风，CAV送风是否设置余压阀？ * 对压差要求严格的部分房间，可用VAV变风量文丘里风阀组送风 * 回风管路要特别注意回风口是否在房间的场边。回风口风速不宜过大，尽可能在洁净室对角或对侧布置，同时，应避免布置在洁净度要求搞得区域或设备附近 * 压差值不同得洁净间严禁共用回风夹道（当前设计基本是独立回风管道） * 排风管路主要是审核排风口尽量靠近污染源，是否分上下两层排风。 * 排风箱目前都是带中效过滤器得，可以不用止回阀 * 值得注意的是，回风口或部分排风口开在墙板上，会对墙板的刚度会有减弱，所以开口处要做将枪处理 * 要讨论风管是角铁法兰还是共板法兰连接？这关系到风管泄露率 * 电力及自动控制 * 核算电力系统的负荷，不可冗余太大，动力插座设置不需过多 * 就地或远控仪表的设置参数及数量是否负荷工艺控制要求，是用DDC还是PLC系统 * 要讨论自控系统的设计说明，重点研究设备型号、规格和品牌 * 给排水管路的设置 * 应注意有热水排出的管路要选用铸铁或不锈钢材料 * 有气体产生的排水管路要安装带排气结构的地漏，防爆车间的地漏应该选择防爆型式 * 消防设施的设置，一般固体制剂洁净区的功能间尚可布置喷淋设施，无菌制剂和负压车间绝对不许 * 如果厂房面积超出防火设计规定，要与设计单位及当地消防部门及逆行事前沟通 * 安装质量监督 * 分阶段验证 * 涉及专业 * 工艺 * 建筑 * 给排水 * 暖通 * 电力 * 自控 * 常见问题 * 空间灭菌方式与厂房材料不匹配 * VHP和密胺树脂板 * 洁净区湿度不合格 * 压差及气流流型多次调整后才勉强达标 * 自净时间延长 * 施工过程增加变更量，预算超支 * 实验室设计 * 实验室小，摆放的仪器很密集 * 每种设备制造商都有规定最小距离的，需提前规划 * 不锈钢原子吸收罩无法避免酸液物化问题 * 所有通风系统的问题，没办法根治，建议每次试验后，抽风装置空转2min后再关闭，减少在管中的残留量 * 实验室没有预留维修通道 * 对于仪器的维护、保养以及维修都会造成不便，如ICP-OES要定期在仪器后面换冷却水的维护 * 实验室试验台面高度有点高，操作起来很累 * 实验室台面高度建议：中国：850mm，美国、德国：900~920mm，日本：800mm，长度根据房间尺寸，一般为1500~3000mm * 通风处下面的柜子装盐酸、硝酸这类试剂，用于灰分消化的，被腐蚀地很厉害 * 存放带有腐蚀性地试剂或药品时，柜子的底面材料需要考虑一些特殊的防腐材料 * 第三方实验室业务量大，容易磕碰 * 试验台与实验台通道划分标准（通道间隔用L表示）： * | L | 说明 | | -------- | ------------------------------------ | | ＞500mm | 一边可站人操作 | | ＞800mm | 一边可坐人操作 | | ＞1200mm | 一边可坐人，一边可站人，中间不可过人 | | ＞1500mm | 两边可坐人，中间可过人 | | ＞1800mm | 两边可坐人，中间可过人且过仪器 | | | |