# 污染 ## 污染的定义 * 存在不需要的物质就是污染 ## 污染的传播途径 * 类似于病毒传播 ### 接触污染 ### 空气污染 # 污染物的三大根源 ## 粒子 * 主要通过高效过滤器进行过滤 ## 微生物 * 消毒剂消毒 * 灭菌 ## 热原 * 定义：使恒温动物体温异常升高的物质 ### 细菌内毒素 * 是热原中最常见的一种 * 为革兰氏阴性菌死亡后细胞壁释放的脂多糖 * 去除方法 * 强酸、强碱处理 * 高温 * 热的注射用水冲洗来降低 # 污染的来源 ## 人的污染 * 人是最大的污染源 ### 控制方法 * 人是不能灭菌的，所以只能通过多层洁净服包裹的方式隔绝污染 * 故无菌更衣风险较高，极为重要，只能靠经验来控制风险，每天更衣10次 #### 个人卫生 * 做到四勤：勤洗手、勤剪指甲、勤洗澡、勤刮胡子 #### 洗手 * 7步洗手法 #### 更衣 * 按照更衣规范进行 * 进车间不化妆、佩戴首饰 #### 行为规范 * 减少走动和剧烈活动 #### 限入人数 * 每一区域人数根据人均面积（4～6m2/人） * 人员需氧量（40m3/人/小时） #### 外来人员 * 应有陪同、批准 ### 污染风险高的地方 #### 手 * 生产大部分的操作都是通过操作人员的手来实现的，所以手部发生接触风险的可能性很高，操作风险高 * 手不直接进行操作，使用专用器具进行操作，类似医生做手术 * 严格一点的无菌操作：器具使用一次即舍弃 #### 脸 * 人要呼吸，所以只能戴口罩和眼罩，污染点就在于口罩和眼罩，且口罩要能隔绝人呼出来的粒子和微生物，最好有验证 ## 设备 * 设备本身里面的某些部件如润滑油就是污染来源 ## 物料 ### 空气 * 控制方法 * 空调净化系统：初效→中效→高效 * 压差控制气流：从洁净度高的区域流向洁净度低的区域，有安全等特殊要求的除外 * 特殊工艺：称量、有毒区域应避免扩散，气流方向为：往称量、有毒等特殊区域 ### 水 * 水是制药企业的第一大辅料，所以至关重要 #### 控制方法 * 制药用水系统分制备系统和分配系统 ##### 制备系统 * 通过过滤、紫外消毒、反渗透等 ##### 分配系统 * 注射用水系统：高温保温循环 * 使用点需定期灭菌，使用前放水冲洗出水口 ### 一般物料 * 物料的传递过程：一般是脱外包、擦拭外表面、紫外风淋 * 原则：进入B级区的物品（包括气体），能灭菌的都要灭菌（除菌） ## 环境 ### 温度度 * 温度：18~26℃ * 湿度：45%~65%RH ### 压差 * 控制气流方向 * 不同洁净区之间的压差＞10Pa ### 环境卫生 * 定期使用消毒剂进行清洁消毒 ## 污染发生了怎么办 * 当出现污染或可能出现污染时的措施 * 隔离 * 标识 # 消毒 # 更衣 ## 手消 不推荐使用自动感应的手消毒器~~它们通常非常难以对内胆进行清洁 还是建议使用一次性的消毒剂喷雾~~使用完毕后丢弃~~它们通常是醇类消毒剂 使用75%酒精对手套表面消毒时，是否可以用两只手互搓的方式使酒精涂抹在没有喷淋的部位 有人说互搓是酒精分散开，使手表面没有喷淋到酒精的部位也能消毒，请问互搓行吗 ## 工作服 # 原则 进入A级的都是灭菌的 B级里面戴手套的裸手尽量不要让A级手套隔离箱里的手套碰到B级裸手接触过的 泵在第1个层流下脱包装→（需要把门加高）→在第2层流下脱包装→单个安装泵→单个传递泵 传递方法：泵→分液器（3层包装，传到分液器位置才拆最后一层，最后袋子在安装完之后拿出来）→取样器具（没地方放）→斗→塞，传递过程细节，抓的位置也要固定 泵管用呼吸袋或者用类似无菌服的布，一根一根包，用绳子扎住 将分液器做轻→一只手能搬得动→改小、改薄 内窥镜摄像头→看位置→屏幕装在方便观看的地方 操作人员：多余的人员、人员分工紊乱、一群人来来往往、进进出出，减少人员开门次数（包括房间门和设备门） 生产人员完成培养皿叩好再拿出来 玻璃消毒液（清场），一人罚500 QA培训好做监控 脱包装工艺验证：用接触碟碰脱包装后的内袋，意义不大，更差的条件应该是B级手碰过的外袋 手消：标准化→验证 控制措施→监测方法→监测数据 取样器具：模拟灌装验证过程设计开门挑战，取样器具放到灌封机 培训底下员工 # 无菌生产模型（ISPE) ![1670898299809](image/无菌保障/1670898299809.png) # 器具操作 脱包（如有）→清洗→干燥→包扎→灭菌→传递→安装→使用（镊子建议1次性）→遗弃 ## 清洗 去除污物，避免影响灭菌介质接触 降低微生物负荷，达到灭菌前的状态 清洗的方法： 先洗干净管和手，倒扣，然后里→外×3次，每次多少秒 注：清洗间一般仅放待清洗器具，不存放已清洗等器具经过干燥处理（通常为压缩空气吹干或干热烘箱烘干）后放到器具储存间存放 ## 干燥 如用CA吹干，CA的洁净级别需要复核清洁后的要求，不能清洁干净然后吹干污染 ## 包扎 目的：保护物品灭菌传递过程避免收到污染 包扎方式应与灭菌物品、灭菌方式和传递方式相匹配 如湿热灭菌用能透过蒸汽的呼吸袋或布袋，避免使用不利于蒸汽穿透的方式，如锡纸 锡纸遇碱湿热后会类似碳化掉屑 制作带孔托盘放灭菌物品，手接触托盘 ### 例子 定制的不锈钢盒子，底部带孔，能否符合A级下使用要求？ ![1670899048269](image/无菌保障/1670899048269.png)![1670899054247](image/无菌保障/1670899054247.png) ### 容器密封性 针对关键物料的容器，为证明其容器密封性能满足避免物料污染，应进行容器密封性验证，如原料、半成品和成品密封储存（可带有空气过滤器）、转移用的容器，一般有原料瓶、滤后半成品储罐、产品包材，都需要经过密封性验证 ### 呼吸袋 呼吸袋标准：ISO11607 EN868 #### 呼吸袋种类 ##### 医用透析纸灭菌袋 ![1670900008854](image/无菌保障/1670900008854.png) ##### Tyvek（特卫强）湿热灭菌袋 ![1670900014656](image/无菌保障/1670900014656.png) ![1670900704777](image/无菌保障/1670900704777.png) 103B纵截面放大图 ![1670900827882](image/无菌保障/1670900827882.png) 103B横截面放大图 ![1670900893562](image/无菌保障/1670900893562.png) 气体、水蒸气能透过 液态水无法透过 细菌、颗粒物无法透过 ##### 产品对比 | 产品名称 | 应用场景 | 生产环境 | 包装情况 | 微生物屏障 | 颗粒物脱落 | 内芯卷筒 | | ---------------- | ----------------------------- | ------------- | ------------ | ---------- | ----------------- | -------------------------- | | 医用透析纸灭菌袋 | 医院
牙科诊所 | F级环境生产 | 普通包装 | LRV=1.9 | 不满足A/B级洁净区 | 纸筒
（容易产生霉菌） | | 特卫强湿热灭菌袋 | 药企B级无菌车间
生物制品 | C+A级环境生产 | 洁净真空包装 | LRV=5.2 | 满足A/B级洁净区 | PE塑料筒 | 备注：透析纸湿热灭菌时容易破损，物料表面容易产生淀粉物质 LRV根据ASTM F1608 无菌屏障材料的微生物屏障试验 LRV：0代表不阻隔，6代表100%阻隔 ##### 生产过程 ![1670901553603](image/无菌保障/1670901553603.png) ##### 产品介绍 ![1670901736252](image/无菌保障/1670901736252.png) ##### 产品使用 大小：根据装载物品选择合适尺寸的呼吸袋，物品应容易装载，不宜紧绷，应保持松动空间 封口：使用专用封口机，目测检查封口处，封口是否均匀、无泄漏 ![1670902530948](image/无菌保障/1670902530948.png) 标识：标注灭菌物品信息，以便识别与追溯（禁止在特卫强面书写） 摆放：竖排装载进入脉动真空灭菌柜 ![1670902606963](image/无菌保障/1670902606963.png) ![1670902612929](image/无菌保障/1670902612929.png) 灭菌过程 脉动真空灭菌柜灭菌过程中，压力变化需要适配呼吸袋，如果灭菌后迅速减压会导致呼吸袋爆裂的可能，可与灭菌柜厂家练习，增加调节阀控制真空输出 剪开：操作时特卫强材料面向操作者（便于观察灭菌指示剂），用锋利的剪刀将袋子剪开。 封口主要通过材料试验机确认封口粘合的撕拉力，是否有泄漏，可以用渗透剂看是否可以渗入 ![1656071901989](image/无菌工艺/1656071901989.png) #### 优点 灭菌时不容易破损。用剪刀剪开不产生颗粒 注意事项：密封时控制好温度和时间，防止密封不好。剪开时，剪聚乙烯面，防止粒子产生。放置时，聚乙烯朝下 ![1656071931804](image/无菌工艺/1656071931804.png) ## 灭菌 见灭菌 灭菌首选SIP 其次双扉灭菌柜+A级层流通道/A级层流小车/双层呼吸袋 ## 传递/转移 批生产记录：和录像对上，时间不要相差太远 传递过程可能会有放置的过程，如灭菌后先放置在架子上，到节点再传递、使用 ### 物料传递过程设计 ![1670898642493](image/无菌保障/1670898642493.png) ### 物品无菌后的传递 #### 控制措施 良好设计+科学验证+日常监测 快速传递接口 ![1656073596321](image/无菌工艺/1656073596321.png) # 无菌安装 # 无菌操作 今天我们在讨论无菌操作时关于手心朝向产生分歧，麻烦大神指点一下吧： 第一种:直立站好，双手掌心朝身体内侧托起，呈半握拳，放在距前胸20cm处。 第二种:直立站好，双手掌心朝上托起，5指分开，放在距前胸20cm处 ## 手部消毒 找另外的人帮忙喷酒精消毒，开门和关门，避免手消后在进行关键操作前触碰其他东西 手部消毒后指尖朝上，避免消毒液聚集在指尖 # 一次性产品 # 隔离操作技术 ## 优点 降低操作人员的影响 降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险 ## 缺点 造价高 人员素质要求高 设备要求高，设备出现重大故障时比较难办 ## A级无菌工作室设计 ### 传统A级无菌工作室 人员直接进入到A级区进行操作，现在已经不被认同了 ![1656073244974](image/无菌工艺/1656073244974.png) ### RABS（限制通道的隔离系统） #### 开放式(O-RABS) 操作人员通过隔离手套箱进行操作 ![1656073360862](image/无菌工艺/1656073360862.png) ![1656073367340](image/无菌工艺/1656073367340.png) #### 封闭式 A级区封住了，操作人员通过手套箱操作 ![1656073350137](image/无菌工艺/1656073350137.png) ### Isolator隔离器 隔离器严格的将产品和生产人员隔离开来 ![1656073447245](image/无菌工艺/1656073447245.png) ### 区别 ![1656073470236](image/无菌工艺/1656073470236.png) ## 隔离手套、隔离衣 ![1656073535229](image/无菌工艺/1656073535229.png) ### 检漏 使用前后都需检测 用在线检漏比较好，减少拆装几次 可以考虑规定一个所谓的holding time，比如如果连续生产，产线没有等待多少时间，可以直接参考上一批数据，然后非连续生产，规定等多少时间还没有继续生产的话，需重新检漏，同时跟踪数据，定期回顾，然后有必要的话重新修正这个时间。 隔离器的手套检漏应该是每次使用前后都需要检的，至于更换周期，最简单的方式是可以设定固定更换周期，比如每半年更换一次，或者基于 使用情况，比如发现漏了， 更换。 我个人感觉最科学的方法是应该综合两者 ，首先设定固定周期，比如半年，然后持续监测手套使用情况和因为泄漏导致的更换情况，然后跟踪1-2年后回顾数据，基于趋势更改固定周期，比如如果泄漏更换较多的，那就缩短相应的周期，如果泄漏更换少的，则延长固定更换周期。 ## 产品无菌放行 无菌工艺设计、无菌检验、无菌操作、模拟灌装 # 粒子超标措施 1 报警即停灌装机，未封口压塞的及时剔废处理。停机自净，粒子数据恢复到正常水平之前不生产。 2 人员查看有无炸瓶，高效压差有无异常。如果在线粒子设置的是显示1分钟前的数据，那就标记前一分钟内生产的产品，以此类推。 3 连续或有规律地出现少量≥5.0 μm的悬浮粒子时，应当进行调查。持续性（3分钟以上）出现异常数据，可以更换上备用的粒子传感器，确认是否是传感器被污染。 4 如果3不起作用，有条件的话就在不污染生产环境条件下对在线管道进行清洁。 5 最重要的是，问公司有经验的人，让专业的人做专业的事。 # 微限超标调查 物料 传输链 环境 人员操作