# 状态 静态 设备等都是好的，但没有人员 动态 有人员活动的 # 压差确认 ## 静态压差 隔离器各腔体之间以及隔离器与背景环境之间，都会存在一定的压差梯度，一般情况下灌装区域的压差最高，然后进出料，然后轧盖、然后瓶外壁清洗或者背景环境。静态很简单，隔离器进入生产模式，然后观察各腔体的压差是否符合要求就可以了，这里面倒没多大的问题，隔离器可以通过PID调节，按照设定的数值，自发的进行调控 ## 动态压差 重点还是在动态压差方面。说实话，在做这个测试以前，我也没想到这里面存在不少学问，想想隔离器开关鼠洞门、动动手套啥的，能有多大影响？实际上，影响大得很。 首先，隔离器在生产前的初始状态，是VHP灭菌结束后的状态，这个状态下，所有的小门（隧道烘箱小门、冻干小门）、手套门、鼠洞门都处于一个封闭的状态。因此，要执行生产，我们要开启隧道烘箱小门、开启鼠洞门，如果是冻干，要开启冻干小门。当然，手套门原则上是不能打开的。开个门而已，多简单的事，不是吗？必须不是！我们开启隧道烘箱小门，然后EMS的同事立马跳起来了，说整个洗瓶区域的压差全爆表了（洗瓶和灌装分开在不同的房间）。所以说，动态过程有可能房间差压也会被隔离器影响。然后继续开鼠洞门，从高压差往低压差一个一个慢慢开。这里说的慢慢，是因为实际上最好不要太快，太快了一个不小心泄压太猛了，跑出个负压来就OMG了。等全部开启后，你会发觉隔离器的压差、风速基本上不会在规定的范围内，总体上来说就是压差梯度还是从高到低顺序没有变，但是数值跟设定的存在一点的出入，不过能很快稳定下来，风速有点惨不忍睹，而且调控的会比较慢，当然，这个时候我们还没有执行生产，风速没到问题不大，我们可以等。这个主要跟隔离器的PID调节的逻辑有关。压差主要通过调节送风和排风，而风速则通过高效上端的风机。当送风量及排风量都很大的时候，这个时候风机哪怕运行100%功率，可能也达不到要求的风速，因此它需要一个比较长的反应时间，让送风降低一点，排风降低一点，风速提高一点。这个过程一般要几分钟，10几分钟，或者更久。这个时间可以确认一下，毕竟实际生产过程中需要提前使设备的风速、压差都满足要求。 然后，当我们的小门，鼠洞门都开启完毕，压差、风速都满足要求了，我们可以进行下一步的测试，也就是干预测试。比如穿手套、脱手套及手套操作，比如开关RTP阀门，临时关闭鼠洞门，比如开关背景房间门，查看这些干预对压差、风速的影响。实际上只能说这个影响实在是不小。我们设置了4个人同时操作隔离手套的情况，然后发现隔离器的压差变化很大，超出了我们设置的可接受标准。当然，这里面是随意操作的情况下。所以说，手套操作需要管理，动作要轻、缓，隔离器的变化赶不上人翻脸的速度。然后还有开关操作间的门，也是会对隔离器的压差造成一定的影响。我们设置的是隔离器相对操作间的压差，因此当操作间的压差发生变化时，隔离器的压差也会相应的变化，这个变化是有个过程，所以会存在波动。所以说，记得随手关门。 总体而言，其实压差测试的要求蛮简单的，压差梯度与预设的一样，然后不出现对背景环境的压差始终保持＞10Pa就可以 # 气流流型 ## 参考法规/指南 《9206 无菌检查用隔离系统验证和应用指导原则》 《洁净室及相关控制环境国际标准ISO14644》 《USP1208无菌检验-隔离器系统验证指南》 《ISO13408-6 医药保健产品无菌加工：第6部分—隔离系统》 ## 目的 通过烟雾，一般是水雾，将流型可视化，判断是否为单向流 ## 一般要求 ### 总体要求 气流垂直向下，能覆盖瓶口暴露水平面 ### 静态 气流由内部核心区域流向相对非核心区域，开门时A级流向B级，不会倒灌 ### 动态 需要开门操作的地方，打开门，相对低级别的区域风不会倒灌回来 ## 操作 A/B级区中最好使用注射用水作为介质，开启水雾发生器，待气流产生均匀后，将气流发生器放置在出风面150mm~300mm处，观察气流流向，若气流流型呈现趋向垂直向下，气流流型合格 工作量：不要偷懒，多考虑、多做，不要被检查官挑战 静态下都做，同时测试打开门后的流型 动态干预的话要事先把各个手套可能执行的操作都确定好 我们需要确认隔离器内部的气流流型符合设计标准要求，确保静/动态条件下单向流对隔离器A级区域、无菌内包材、无菌产品的保护的有效性。我们采用的是水雾发生器发烟，然后拍摄的方式做了静态及动态的气流流型确认。做法其实没有多少值得描述的地方。总体上就是发烟设备尽量避免对流型造成影响，拍摄的设备及人员避免对流型造成影响，然后尽量涉及生产过程中所有可能的干预情况。气流的拍摄要清晰，最好多个不同的角度。 说起来也就这么简单。实际上做起来的时候，难度还真心不小。 比如拍摄，一开始我们觉得吧，手套门是透明的，直接在外面拍就好了，然后发现怎么拍都不清洗，最后只能进去拍了，隔离器内部都是设备、模具，人在里面拍摄，可操作性不说，危险性总有些。有条件的话可以考虑使用无线的拍摄设备啥的，摄像头能调整方向的那种。毕竟人员在里面，多少会影响实际的状态。 比如发烟，发烟设备在密闭的隔离器内如何接电？发烟过程如何控制？这些都会成为问题，需要事先考虑考虑。移动电源，或者通过RTP传递口，都是可行的方式。总体而已，这个测试的过程只能做到最大限度的避免测试点附近的气流受到干扰，也就是我们需要拍摄的这一段要是好样的，然后视频要涵盖整个隔离器的所有部位。 再说流型测试的过程，总体而言，我们首先要确认风速是符合要求的，所以要先测一下风速，然后再进行测试。静态测试倒好说，拍摄的部位没有任何操作的情况下进行拍摄。动态测试，则要考虑所有的，可能的干预情况，如： 1、 隧道烘箱进瓶过渡板连接 2、 进瓶转盘倒瓶清理 3、 进瓶转盘刮瓶 4、 RTP阀开关 5、 胶塞/铝盖添加 6、 处理卡塞 7、 灌装针头传递、安装 8、 灌装废品清除、传出 9、 灌装感应光眼调节 10、灌装模具调节 11、灌装线上瓶子、胶塞剔除 12、灌装破瓶处理 13、微生物取样（沉降菌、浮游菌、表面微生物） 14、模具安装 …..所有我们生产过程中会执行的干预操作，都需要进行模拟。 同时，既然是动态，当然还要模拟一个生产状态，所以需要考虑上物料运行模拟。 拍摄的过程，总体而已，还是不要嫌麻烦吧，多拍摄几次，不同角度，避免实际上没有问题，但是由于拍摄角度不好，导致看起来不行的情况。气流行不行，在测试的过程中可以很直观的判断，但是验证报告可不是现场直播。 1.你们从设备进场到后面做3Q确认、再到做无菌工艺模拟，中间是只做动、静态两次的气流流型么？是否考虑不同装载情况的气流？如满载、空载； 2.在做动、静态，空/满载气流流型时，隔离器内物品的状态分别对应哪几种场景？ 3.如需考虑空满载情况，动/静态气流流型拍摄时，隔离器内物品装载分别是？ 4.拍摄动、静态气流流型时，是均对应隔离器内的所有区域的气流情况进行拍摄么？ 5.有看到一些说法，隔离器式设备做气流流型时，内部难免会有某些区域存在湍流、絮流等问题。你们在做气流流型时有遇到类似问题么？一般湍流和絮流都是存在哪些位置？ 1、我们主要是做的静态和动态，静态的时候里面啥也没有，动态的时候是把培养基、剪刀镊子等辅助物品也放进去了，然后也会模拟灌装生产设备运行，模拟实际需要的操作，可以认为就是装载状态吧； 2、静态的时候啥也没有，主要目的是考察隔离器本身是否存在气流流型比较差的地方；动态的时候主要跟着模拟操作走； 3、隔离器内的物品其实主要就是剪刀、镊子、培养皿等辅助用品，以及瓶子、胶塞等的模拟运行等，其实也没多少东西，模具那些是一直都安装好的； 4、因为是验证嘛，拍摄的时候尽量多拍吧，有条件就人员进去拍，尽量不影响气流，没条件就隔离手套操作着拍，拍不清可以考虑无线摄像头、或者手机放里面手套拿着拍等等，总有办法的~ 5、气流比较差的点还是可能存在的，我们当时发现冻干进出料的小门下端的气流有存在湍流的情况，不过比较轻微，而且这里的气流容易受到冻干小门的状态的影响（如灭菌后、冷冻过程中、开启/关闭等） 1.动态时装载的具体状态是VHP后已经卸载到待用位置时的吧？即模拟生产状态的位置 4.目前对于气流流型的拍摄要求，是可以不将整个A级区域全都cover么？因我们动态气流拍摄只做了产品灌装时经过区域、以及人员干预区域的，静态拍摄时我不在，所以有次疑问。 5.也就是说单纯灌装区域气流相对都还是比较稳定的是吧？ PS：你们的产线是具备西林瓶、预充针等多种生产能力的那种么？做模拟灌装时如何确定包材形式、规格条件的选择的呀？我们目前是从西林瓶和预充针中选择各选择1个最差条件，首次时两种各3次，后面每种半年1次。 1、培养皿和剪刀镊子等辅助工具，就是会拍从挂着，到拆包，到操作的这些过程 4、动态我们是跟着生产走，然后再给每个隔离手套可能的干预操作专门的拍一下，其它区域没拍； 5、单纯灌装段的气流是比较稳定的 PS：我现在管的车间是预灌针和西林瓶同时具备，冻干还没上，模拟灌装因为我们近期产品都是西林瓶，首次验证是选了西林瓶来做，如果两种都涉及，可以评估一下，考虑两批西林瓶1批预灌针的方式，当然两种都做也行，不过说实话，免洗面灭的耗材成本有点高。。所以我觉得前期我们可以搞搞擦边球，法规是要求新建厂房首次验证要连续3批，咱就连续3批。 # Q&A ## 房间的流型需要做吗？ ## 内部空间狭小，水雾发生器管子较粗，难以放进去操作的，该怎么办？