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研发设计考虑因素
文献考察：PAI敏感性、处方类型、包材系统
玻璃包材：碎裂特性、控制、灭菌、测试非常重要，测试的方面包括残留物、浸出物、金属
产品处方：浓度、pH、聚合物、包材影响（接触面积、装量、上部空间、光/氧通透性）、相容性，处方组分的选择和纯度、API溶解性（以及潜在的盐结构）
产品的贮存、转移过程
产品设计实用性考察
第一阶段
处方组分相容性：使用细心准备的处方产品，随时间推移观察产品的变化（澄明度、颜色、颗粒情况），以考察产品在存贮过程中的颗粒变化（可不剔除外源性异物）
样品因素：容器类型、顶部预留空间、密封
第二阶段
发现灾难性的变化和内源性颗粒时目的
使用剔除外源性异物和其他项目可见异物的样品（80~100支），常温周期性的检查可见异物（周期的制定应考虑产品敏感性）；同时ICH稳定性考察的样品也会增加发现“溶解边际”的概率
出现颜色变化、微粒变化、色深、包材变化的样品应被隔离、确认结构、鉴别，有助于发现原因和改善
内源性颗粒的一般来源
产品和材料接触产生
玻璃、橡胶、滤膜、金属，比较稳定且不易变化
产品稳定性相关产生的化学物
检测出具有概率性（低于检出限）
可能在10ppm~100ppm
极易造成产品不合格
影响因素及控制
人员
人是最大的污染源
严格控制进入洁净室人员的数量
并关注人员洁净服、口罩的穿戴使用
加强培训使相关人员能够正确熟练的操作，减少因为人为因素带入微粒
设备
小容量注射剂的可见异物主要是玻屑问题
设备产生的玻屑基本以微小呈针状为主
洗烘灌设备
洗瓶机
瓶口小，喷针位置有偏差，易戳破瓶口使玻屑掉入瓶内，洗瓶工序无法清除，进入隧道烘箱
理瓶时应先将破屏挑出
及时调整洗瓶喷针的对中性，避免喷针戳瓶口
隧道烘箱
网带在工作中常有一些玻璃碎掉入，运行后挤压成细小微粒，风压如不正常会被带入瓶内
烘箱内产生的黑色微粒，一种使金属氧化物
瓶子在网带上移动时受到挤压碎瓶产生玻屑，循环热风能将小玻屑带入洗净的瓶子内
要注意风压调节
生产后清洁网带
粒子要符合规定
灌装机及转运过程
瓶子在设备上行走时炸瓶后溅到其他瓶子内
容器具和运输管道
凡接触药液的容器具和管道都会给药液带入微粒和细菌
若使用不耐腐蚀的材质制作的容器具和管道，风险极高
容器具使用前要彻底清洗和消毒
过滤系统
药液的过滤、瓶子清洗水的过滤、过滤器的处理、过滤器的质量、孔径、与药液的相容性等，均会对可见异物产生影响
物料
原辅料
原辅料的质量使生产的基础，原辅料级别应符合要求（如药用级、供注射用等）
对供应商进行严格评估，重要原辅料应进行现场审计，购进后按规定进行全项检验，合格后方可投入使用
水
水是生产中使用量最大的原料
水中含有少量的钙、镁、铁粒子，在一定条件下会形成络合粒子，出现所谓白点
管路、储罐表面被水长期侵蚀，保护钝化膜被破坏后，金属离子或高分子链游离到水或药液中，形成白点甚至白块，严重的还会出现絮状物
活性炭
活性炭是注射剂生产中吸附杂质、除热原等不可缺少的，但其中含有微量金属离子，能使药液氧化分解而增加输液中的微粒
药液本身性质的影响
灭菌温度与临界温度接近、对pH敏感、热不稳定等情况都会引起白点大量出现，如药品溶解度较低、制成成品浓度偏大，或药物有析出
包材
玻瓶的材质
药物一般是偏酸或偏碱的，钠钙玻璃、低硼硅玻璃在产品防止时间长可能绘有脱片，高温状态下会有脱落物，从而出现可见异物
玻瓶的质量
瓶子本身如果存在着粗细不均一、污渍较多、破损、破口严重、有毛口、裂伤等情况，经灭菌后容易出现大量的玻屑及小玻点
瓶子要求
低的膨胀系数，优良的耐热性，使之不易冷爆破裂
熔点低，易于熔封（安瓿瓶）
不得有气泡、麻点及砂粒
具有足够的物理强度，能耐受热压灭菌时产生的较高压力差，并避免在生产、装运和保存过程中造成的皮损
具有较强的化学稳定性，不与药液发生物质交换
最好使用中性玻璃
应选择合格的供应商，并对供应商的生产稳定性进行不定期的审计，严格把关每批次的质量
环境
空气净化系统
尤其是高效过滤器的有效性、层流的有效运行
环境的清洁效果
环境清洁和设备清洁所使用的消毒液需过滤后使用，避免带入新的微粒
清洁卫生用具是否符合要求
洁净服
洁净服的面料、款式、穿戴和清洁方式、传递方式均会对可见异物产生影响
控制方法
环境影响一般会造成纤维异物比较多，如白点分布均匀、细致
空调系统的维护检测按规定进行，以保证其有效运行，强调高效过滤器的检漏