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BioP/无菌保障.md

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污染

污染的定义

  • 存在不需要的物质就是污染

污染的传播途径

  • 类似于病毒传播

接触污染

空气污染

污染物的三大根源

粒子

  • 主要通过高效过滤器进行过滤

微生物

  • 消毒剂消毒
  • 灭菌

热原

  • 定义：使恒温动物体温异常升高的物质

细菌内毒素

  • 是热原中最常见的一种
  • 为革兰氏阴性菌死亡后细胞壁释放的脂多糖
  • 去除方法
    • 强酸、强碱处理
    • 高温
    • 热的注射用水冲洗来降低

污染的来源

人的污染

  • 人是最大的污染源

控制方法

  • 人是不能灭菌的，所以只能通过多层洁净服包裹的方式隔绝污染
  • 故无菌更衣风险较高，极为重要，只能靠经验来控制风险，每天更衣10次

个人卫生

  • 做到四勤：勤洗手、勤剪指甲、勤洗澡、勤刮胡子

洗手

  • 7步洗手法

更衣

  • 按照更衣规范进行
  • 进车间不化妆、佩戴首饰

行为规范

  • 减少走动和剧烈活动

限入人数

  • 每一区域人数根据人均面积（4～6m2/人）
  • 人员需氧量（40m3/人/小时）

外来人员

  • 应有陪同、批准

污染风险高的地方

手

  • 生产大部分的操作都是通过操作人员的手来实现的，所以手部发生接触风险的可能性很高，操作风险高
  • 手不直接进行操作，使用专用器具进行操作，类似医生做手术
  • 严格一点的无菌操作：器具使用一次即舍弃

脸

  • 人要呼吸，所以只能戴口罩和眼罩，污染点就在于口罩和眼罩，且口罩要能隔绝人呼出来的粒子和微生物，最好有验证

设备

  • 设备本身里面的某些部件如润滑油就是污染来源

物料

空气

  • 控制方法
    • 空调净化系统：初效→中效→高效
    • 压差控制气流：从洁净度高的区域流向洁净度低的区域，有安全等特殊要求的除外
    • 特殊工艺：称量、有毒区域应避免扩散，气流方向为：往称量、有毒等特殊区域

水

  • 水是制药企业的第一大辅料，所以至关重要

控制方法

  • 制药用水系统分制备系统和分配系统
制备系统
  • 通过过滤、紫外消毒、反渗透等
分配系统
  • 注射用水系统：高温保温循环
  • 使用点需定期灭菌，使用前放水冲洗出水口

一般物料

  • 物料的传递过程：一般是脱外包、擦拭外表面、紫外风淋
  • 原则：进入B级区的物品（包括气体），能灭菌的都要灭菌（除菌）

环境

温度度

  • 温度：18~26℃
  • 湿度：45%~65%RH

压差

  • 控制气流方向
  • 不同洁净区之间的压差＞10Pa

环境卫生

  • 定期使用消毒剂进行清洁消毒

污染发生了怎么办

  • 当出现污染或可能出现污染时的措施
    • 隔离
    • 标识

消毒

更衣

手消

不推荐使用自动感应的手消毒器~~它们通常非常难以对内胆进行清洁

还是建议使用一次性的消毒剂喷雾使用完毕后丢弃它们通常是醇类消毒剂

使用75%酒精对手套表面消毒时，是否可以用两只手互搓的方式使酒精涂抹在没有喷淋的部位

有人说互搓是酒精分散开，使手表面没有喷淋到酒精的部位也能消毒，请问互搓行吗

工作服

原则

进入A级的都是灭菌的 B级里面戴手套的裸手尽量不要让A级手套隔离箱里的手套碰到B级裸手接触过的

泵在第1个层流下脱包装→（需要把门加高）→在第2层流下脱包装→单个安装泵→单个传递泵 传递方法：泵→分液器（3层包装，传到分液器位置才拆最后一层，最后袋子在安装完之后拿出来）→取样器具（没地方放）→斗→塞，传递过程细节，抓的位置也要固定

泵管用呼吸袋或者用类似无菌服的布，一根一根包，用绳子扎住

将分液器做轻→一只手能搬得动→改小、改薄

内窥镜摄像头→看位置→屏幕装在方便观看的地方

操作人员：多余的人员、人员分工紊乱、一群人来来往往、进进出出，减少人员开门次数（包括房间门和设备门）

生产人员完成培养皿叩好再拿出来

玻璃消毒液（清场），一人罚500

QA培训好做监控

脱包装工艺验证：用接触碟碰脱包装后的内袋，意义不大，更差的条件应该是B级手碰过的外袋

手消：标准化→验证

控制措施→监测方法→监测数据

取样器具：模拟灌装验证过程设计开门挑战，取样器具放到灌封机

培训底下员工

无菌生产模型（ISPE)

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器具操作

脱包（如有）→清洗→干燥→包扎→灭菌→传递→安装→使用（镊子建议1次性）→遗弃

清洗

去除污物，避免影响灭菌介质接触

降低微生物负荷，达到灭菌前的状态

清洗的方法：

先洗干净管和手，倒扣，然后里→外×3次，每次多少秒

注：清洗间一般仅放待清洗器具，不存放已清洗等器具经过干燥处理（通常为压缩空气吹干或干热烘箱烘干）后放到器具储存间存放

干燥

如用CA吹干，CA的洁净级别需要复核清洁后的要求，不能清洁干净然后吹干污染

包扎

目的：保护物品灭菌传递过程避免收到污染

包扎方式应与灭菌物品、灭菌方式和传递方式相匹配

如湿热灭菌用能透过蒸汽的呼吸袋或布袋，避免使用不利于蒸汽穿透的方式，如锡纸

锡纸遇碱湿热后会类似碳化掉屑

制作带孔托盘放灭菌物品，手接触托盘

例子

定制的不锈钢盒子，底部带孔，能否符合A级下使用要求？

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容器密封性

针对关键物料的容器，为证明其容器密封性能满足避免物料污染，应进行容器密封性验证，如原料、半成品和成品密封储存（可带有空气过滤器）、转移用的容器，一般有原料瓶、滤后半成品储罐、产品包材，都需要经过密封性验证

呼吸袋

呼吸袋标准：ISO11607 EN868

呼吸袋种类

医用透析纸灭菌袋

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Tyvek（特卫强）湿热灭菌袋

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103B纵截面放大图

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103B横截面放大图

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气体、水蒸气能透过

液态水无法透过

细菌、颗粒物无法透过

产品对比
产品名称 应用场景 生产环境 包装情况 微生物屏障 颗粒物脱落 内芯卷筒
医用透析纸灭菌袋 医院
牙科诊所		 F级环境生产 普通包装 LRV=1.9 不满足A/B级洁净区 纸筒
（容易产生霉菌）
特卫强湿热灭菌袋 药企B级无菌车间
生物制品		 C+A级环境生产 洁净真空包装 LRV=5.2 满足A/B级洁净区 PE塑料筒

备注：透析纸湿热灭菌时容易破损，物料表面容易产生淀粉物质

LRV根据ASTM F1608 无菌屏障材料的微生物屏障试验

LRV：0代表不阻隔，6代表100%阻隔

生产过程

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产品介绍

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产品使用

大小：根据装载物品选择合适尺寸的呼吸袋，物品应容易装载，不宜紧绷，应保持松动空间

封口：使用专用封口机，目测检查封口处，封口是否均匀、无泄漏

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标识：标注灭菌物品信息，以便识别与追溯（禁止在特卫强面书写）

摆放：竖排装载进入脉动真空灭菌柜

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灭菌过程

脉动真空灭菌柜灭菌过程中，压力变化需要适配呼吸袋，如果灭菌后迅速减压会导致呼吸袋爆裂的可能，可与灭菌柜厂家练习，增加调节阀控制真空输出

剪开：操作时特卫强材料面向操作者（便于观察灭菌指示剂），用锋利的剪刀将袋子剪开。

封口主要通过材料试验机确认封口粘合的撕拉力，是否有泄漏，可以用渗透剂看是否可以渗入

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优点

灭菌时不容易破损。用剪刀剪开不产生颗粒

注意事项：密封时控制好温度和时间，防止密封不好。剪开时，剪聚乙烯面，防止粒子产生。放置时，聚乙烯朝下

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灭菌

见灭菌

灭菌首选SIP

其次双扉灭菌柜+A级层流通道/A级层流小车/双层呼吸袋

传递/转移

批生产记录：和录像对上，时间不要相差太远

传递过程可能会有放置的过程，如灭菌后先放置在架子上，到节点再传递、使用

物料传递过程设计

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物品无菌后的传递

控制措施

良好设计+科学验证+日常监测

快速传递接口

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无菌安装

无菌操作

今天我们在讨论无菌操作时关于手心朝向产生分歧，麻烦大神指点一下吧：

第一种:直立站好，双手掌心朝身体内侧托起，呈半握拳，放在距前胸20cm处。

第二种:直立站好，双手掌心朝上托起，5指分开，放在距前胸20cm处

手部消毒

找另外的人帮忙喷酒精消毒，开门和关门，避免手消后在进行关键操作前触碰其他东西

手部消毒后指尖朝上，避免消毒液聚集在指尖

一次性产品

隔离操作技术

优点

降低操作人员的影响

降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险

缺点

造价高

人员素质要求高

设备要求高，设备出现重大故障时比较难办

A级无菌工作室设计

传统A级无菌工作室

人员直接进入到A级区进行操作，现在已经不被认同了

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RABS（限制通道的隔离系统）

开放式(O-RABS)

操作人员通过隔离手套箱进行操作

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封闭式

A级区封住了，操作人员通过手套箱操作

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Isolator隔离器

隔离器严格的将产品和生产人员隔离开来

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区别

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隔离手套、隔离衣

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检漏

使用前后都需检测

用在线检漏比较好，减少拆装几次

可以考虑规定一个所谓的holding time，比如如果连续生产，产线没有等待多少时间，可以直接参考上一批数据，然后非连续生产，规定等多少时间还没有继续生产的话，需重新检漏，同时跟踪数据，定期回顾，然后有必要的话重新修正这个时间。

隔离器的手套检漏应该是每次使用前后都需要检的，至于更换周期，最简单的方式是可以设定固定更换周期，比如每半年更换一次，或者基于 使用情况，比如发现漏了， 更换。

我个人感觉最科学的方法是应该综合两者 ，首先设定固定周期，比如半年，然后持续监测手套使用情况和因为泄漏导致的更换情况，然后跟踪1-2年后回顾数据，基于趋势更改固定周期，比如如果泄漏更换较多的，那就缩短相应的周期，如果泄漏更换少的，则延长固定更换周期。

产品无菌放行

无菌工艺设计、无菌检验、无菌操作、模拟灌装

粒子超标措施

1 报警即停灌装机，未封口压塞的及时剔废处理。停机自净，粒子数据恢复到正常水平之前不生产。 2 人员查看有无炸瓶，高效压差有无异常。如果在线粒子设置的是显示1分钟前的数据，那就标记前一分钟内生产的产品，以此类推。 3 连续或有规律地出现少量≥5.0 μm的悬浮粒子时，应当进行调查。持续性（3分钟以上）出现异常数据，可以更换上备用的粒子传感器，确认是否是传感器被污染。 4 如果3不起作用，有条件的话就在不污染生产环境条件下对在线管道进行清洁。 5 最重要的是，问公司有经验的人，让专业的人做专业的事。

微限超标调查

物料

传输链

环境

人员操作