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# 可见异物

## 法规

2020版药典0904 可见异物检查法

## 定义

可见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂和无菌原料药中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50µm

通常包括玻屑、纤毛、白点、白块等多种，可分为明显可见异物和微细可见异物

纤维：一般指2mm以上纤维

特殊异物：指金属屑及明显可见的玻璃屑、玻璃块、玻璃砂、硬毛或粗纤维等异物，金属屑有一面闪光者即是

白点、絮状物、沉淀

可移动而不溶解

## 危害

伦理问题无法去主动临床试验研究

一般会认为可见异物会阻塞血管造成血栓，但临床并没有报告过因可见异物造成医疗事件的报告

# 可能的来源

## 固有

溶液本身（悬浮液、乳化液）、产品处方，需在研发阶段测量、确定结构，并作为临床档案一部分；在采取合理的控制策略后固有可以接受；需要考虑的方面包括：目标人群、管理途径、粒子来源、可能的无菌影响

## 内源

来自工艺设备、包装材料（不锈钢、密封材料、垫圈、包材玻璃、液体转移管、硅油）、清洗消毒以及与产品的相容性（研发阶段）

## 外源

头发、工艺不相关的纤维、白点、昆虫、可能无菌污染、析出物

# 可见异物分类

蛋白聚合→不溶性微粒→可见异物

## 微细可见异物

### 白点

系指不能辨清平面或棱角的白色物体按白点计

### 细小蛋白絮状物或蛋白颗粒

系指半透明的小于约1mm的絮状沉淀或蛋白颗粒

### 少量絮状物或蛋白颗粒

系指在规定检查时间内，较难计数的蛋白絮状物或蛋白颗粒

### 微量沉积物

系指静置后供试品中的微小沉淀物，轻轻转动后有烟雾状沉淀浮起，轻摇即散失者

### 摇不散的沉淀

系指久置后蛋白溶液出现的少量沉淀物，请i去那个摇动后不饿能分散消失者

# 灯检不合格品分类

## 影响质量的严重缺陷

### 完整性缺陷产品

密封不完全

胶塞错位

裂缝

其他影响产品无菌性的项目

### 产品特性缺陷

装量

变色、澄清度

## 不影响质量的一般缺陷

划痕

# 灯检人员的资质

人工、半自动灯检人员需经过培训、考察确认

每半年应检查视力一次，远距离和近距离视力检验，均应为4.9或4.9以上（矫正后视力应为5.0或5.0以上）；应无色盲、色弱等眼疾

## 考察方法（灯检工艺验证）

### 标准品

鉴别和确认缺陷的类型（来自生产现场的不合格品）

类型的充足性：可通过实验室再加工

将缺陷标准品按照关键、重要、微小进行分类

标准品特性的描述：适当的来源、尺寸的范围、缺陷所在的容器位置

标准品可检测性：30~50次灯检，70%以上的被检出

注意：确认的方法环境、储存、周期性测试或再确认、终止是哟ing、使用过程的报关、标准品的批准

准备合格品、次品，并进行随机编号（次品类别、标识），使用隐形墨水做标记

人员对次品进行灯检，并将灯检结果进行记录

比对次品标识和人员检出情况（检出率），作为考核结果

新员工完成三次，每年考察，灯检效果有较大问题时

# 人工灯检工艺控制

## 影响灯检效果的因素

灯检光强和稳定性（暗室背景、定期校准）

灯检仪背景和对比（黑白版）

检出率：每只灯检时间（10s）

容器处理：旋转去除气泡影响、冲洗内壁（使用工具）手部直接拿取样品不被建议

放大镜：会导致眼压升高，不建议商业批次使用，但可用于少量样品的灯检和调查

## 人员疲劳

连续灯检会导致人员疲劳，根据工业经验，建议每工作60min后需中断，可以时5min的休息或更长的就餐

## 灯检站

应考虑设备物品的摆放，减少灯检人员的动作或移动（如合适的椅子和光源位置）

## 灯检房间

温湿度控制：人员舒适度

暗室：可使灯检人员保持注意力，减少分心

## 灯检后产品的标识、计数等

# 人工灯检检出额能力分析

| 次品类型            | 检出概率 |
| ------------------- | -------- |
| 1个50μm颗粒        | 接近0%   |
| 1个100μm颗粒       | 40%      |
| 1个150μm颗粒       | 70%      |
| 1个200μm或以上颗粒 | 95%      |

以10ml水溶液（容器）在2000~3000lx光照度下

影响检出的其他因素：容器类型（尺寸、容量），处方（颜色、澄清度），灌装水准，颗粒除尺寸外的其他性质（颜色、性状、粘度）

# 灯检抽检的标准

引用ANSI/ASQC Z1.4-2008 Inspection Level II Single Sampling Plan for Normal Inspection，AQL=0.10

当抽检不合格数量在可接受标准范围内时，可继续灯检工作，抽检发现有不合格时，当批产品应采用加严抽检方法增大抽检数量，并符合加严抽检标准

当抽检不合格数超出可接受范围标准时，立即停止灯检。已灯检产品需重新灯检，重新灯检批次和后续3批次产品均采用加严抽检方法抽检，全部符合要求后可恢复至正常抽检水平。否者应按偏差处理

AQL标准（USP1790）

## 缺陷分类

### 关键缺陷

### 主要缺陷

### 微小缺陷

# 灯检数据的用途

建立各种产品的限度

相似产品的工艺比对

数据回顾和工艺改进

应对单种不合格品和总不合格品超标进行调查

# 自动灯检机

# 灯检的工艺验证