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# 污染
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## 污染的定义
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* 存在不需要的物质就是污染
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## 污染的传播途径
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* 类似于病毒传播
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### 接触污染
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### 空气污染
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# 污染物的三大根源
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## 粒子
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* 主要通过高效过滤器进行过滤
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## 微生物
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* 消毒剂消毒
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* 灭菌
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## 热原
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* 定义：使恒温动物体温异常升高的物质
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### 细菌内毒素
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* 是热原中最常见的一种
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* 为革兰氏阴性菌死亡后细胞壁释放的脂多糖
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* 去除方法
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* 强酸、强碱处理
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* 高温
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* 热的注射用水冲洗来降低
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# 污染的来源
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## 人的污染
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* 人是最大的污染源
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### 控制方法
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* 人是不能灭菌的，所以只能通过多层洁净服包裹的方式隔绝污染
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* 故无菌更衣风险较高，极为重要，只能靠经验来控制风险，每天更衣10次
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#### 个人卫生
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* 做到四勤：勤洗手、勤剪指甲、勤洗澡、勤刮胡子
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#### 洗手
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* 7步洗手法
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#### 更衣
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* 按照更衣规范进行
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* 进车间不化妆、佩戴首饰
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#### 行为规范
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* 减少走动和剧烈活动
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#### 限入人数
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* 每一区域人数根据人均面积（4～6m2/人）
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* 人员需氧量（40m3/人/小时）
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#### 外来人员
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* 应有陪同、批准
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### 污染风险高的地方
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#### 手
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* 生产大部分的操作都是通过操作人员的手来实现的，所以手部发生接触风险的可能性很高，操作风险高
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* 手不直接进行操作，使用专用器具进行操作，类似医生做手术
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* 严格一点的无菌操作：器具使用一次即舍弃
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#### 脸
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* 人要呼吸，所以只能戴口罩和眼罩，污染点就在于口罩和眼罩，且口罩要能隔绝人呼出来的粒子和微生物，最好有验证
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## 设备
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* 设备本身里面的某些部件如润滑油就是污染来源
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## 物料
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### 空气
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* 控制方法
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* 空调净化系统：初效→中效→高效
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* 压差控制气流：从洁净度高的区域流向洁净度低的区域，有安全等特殊要求的除外
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* 特殊工艺：称量、有毒区域应避免扩散，气流方向为：往称量、有毒等特殊区域
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### 水
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* 水是制药企业的第一大辅料，所以至关重要
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#### 控制方法
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* 制药用水系统分制备系统和分配系统
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##### 制备系统
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* 通过过滤、紫外消毒、反渗透等
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##### 分配系统
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* 注射用水系统：高温保温循环
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* 使用点需定期灭菌，使用前放水冲洗出水口
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### 一般物料
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* 物料的传递过程：一般是脱外包、擦拭外表面、紫外风淋
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* 原则：进入B级区的物品（包括气体），能灭菌的都要灭菌（除菌）
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## 环境
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### 温度度
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* 温度：18~26℃
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* 湿度：45%~65%RH
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### 压差
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* 控制气流方向
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* 不同洁净区之间的压差＞10Pa
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### 环境卫生
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* 定期使用消毒剂进行清洁消毒
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## 污染发生了怎么办
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* 当出现污染或可能出现污染时的措施
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* 隔离
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* 标识
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# 消毒
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# 更衣
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## 手消
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不推荐使用自动感应的手消毒器~~它们通常非常难以对内胆进行清洁
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还是建议使用一次性的消毒剂喷雾~~使用完毕后丢弃~~它们通常是醇类消毒剂
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使用75%酒精对手套表面消毒时，是否可以用两只手互搓的方式使酒精涂抹在没有喷淋的部位
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有人说互搓是酒精分散开，使手表面没有喷淋到酒精的部位也能消毒，请问互搓行吗
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## 工作服
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# 原则
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进入A级的都是灭菌的
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B级里面戴手套的裸手尽量不要让A级手套隔离箱里的手套碰到B级裸手接触过的
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泵在第1个层流下脱包装→（需要把门加高）→在第2层流下脱包装→单个安装泵→单个传递泵
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传递方法：泵→分液器（3层包装，传到分液器位置才拆最后一层，最后袋子在安装完之后拿出来）→取样器具（没地方放）→斗→塞，传递过程细节，抓的位置也要固定
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泵管用呼吸袋或者用类似无菌服的布，一根一根包，用绳子扎住
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将分液器做轻→一只手能搬得动→改小、改薄
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内窥镜摄像头→看位置→屏幕装在方便观看的地方
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操作人员：多余的人员、人员分工紊乱、一群人来来往往、进进出出，减少人员开门次数（包括房间门和设备门）
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生产人员完成培养皿叩好再拿出来
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玻璃消毒液（清场），一人罚500
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QA培训好做监控
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脱包装工艺验证：用接触碟碰脱包装后的内袋，意义不大，更差的条件应该是B级手碰过的外袋
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手消：标准化→验证
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控制措施→监测方法→监测数据
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取样器具：模拟灌装验证过程设计开门挑战，取样器具放到灌封机
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培训底下员工
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# 器具操作
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清洗→干燥→包扎→灭菌→传递→安装→使用（镊子建议1次性）→遗弃
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## 清洗
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去除污物，避免影响灭菌介质接触
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降低微生物负荷，达到灭菌前的状态
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清洗的方法：
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先洗干净管和手，倒扣，然后里→外×3次，每次多少秒
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注：清洗间一般仅放待清洗器具，不存放已清洗等器具经过干燥处理（通常为压缩空气吹干或干热烘箱烘干）后放到器具储存间存放
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## 干燥
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如用CA吹干，CA的洁净级别需要复核清洁后的要求，不能清洁干净然后吹干污染
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## 包扎
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目的：保护物品灭菌传递过程避免收到污染
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包扎方式应与灭菌物品、灭菌方式和传递方式相匹配
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如湿热灭菌用能透过蒸汽的呼吸袋或布袋，避免使用不利于蒸汽穿透的方式，如锡纸
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锡纸遇碱湿热后会类似碳化掉屑
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制作带孔托盘放灭菌物品，手接触托盘
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### 容器密封性
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针对关键物料的容器，为证明其容器密封性能满足避免物料污染，应进行容器密封性验证，如原料、半成品和成品密封储存（可带有空气过滤器）、转移用的容器，一般有原料瓶、滤后半成品储罐、产品包材，都需要经过密封性验证
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### 呼吸袋
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呼吸袋标准：ISO11607 EN868
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封口主要通过材料试验机确认封口粘合的撕拉力，是否有泄漏，可以用渗透剂看是否可以渗入
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#### 优点
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灭菌时不容易破损。用剪刀剪开不产生颗粒
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注意事项：密封时控制好温度和时间，防止密封不好。剪开时，剪聚乙烯面，防止粒子产生。放置时，聚乙烯朝下
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## 灭菌
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见灭菌
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## 传递
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批生产记录：和录像对上，时间不要相差太远
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传递过程可能会有放置的过程，如灭菌后先放置在架子上，到节点再传递、使用
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### 物品的无菌传递
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快速传递接口
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# 无菌安装
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# 无菌操作
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今天我们在讨论无菌操作时关于手心朝向产生分歧，麻烦大神指点一下吧：
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第一种:直立站好，双手掌心朝身体内侧托起，呈半握拳，放在距前胸20cm处。
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第二种:直立站好，双手掌心朝上托起，5指分开，放在距前胸20cm处
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## 手部消毒
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找另外的人帮忙喷酒精消毒，开门和关门，避免手消后在进行关键操作前触碰其他东西
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手部消毒后指尖朝上，避免消毒液聚集在指尖
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# 一次性产品
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# 隔离操作技术
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## 优点
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降低操作人员的影响
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降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险
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## 缺点
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造价高
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人员素质要求高
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设备要求高，设备出现重大故障时比较难办
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## A级无菌工作室设计
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### 传统A级无菌工作室
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人员直接进入到A级区进行操作，现在已经不被认同了
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### RABS（限制通道的隔离系统）
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#### 开放式(O-RABS)
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操作人员通过隔离手套箱进行操作
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#### 封闭式
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A级区封住了，操作人员通过手套箱操作
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### Isolator隔离器
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隔离器严格的将产品和生产人员隔离开来
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### 区别
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## 隔离手套、隔离衣
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### 检漏
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使用前后都需检测
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用在线检漏比较好，减少拆装几次
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可以考虑规定一个所谓的holding time，比如如果连续生产，产线没有等待多少时间，可以直接参考上一批数据，然后非连续生产，规定等多少时间还没有继续生产的话，需重新检漏，同时跟踪数据，定期回顾，然后有必要的话重新修正这个时间。
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隔离器的手套检漏应该是每次使用前后都需要检的，至于更换周期，最简单的方式是可以设定固定更换周期，比如每半年更换一次，或者基于
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使用情况，比如发现漏了， 更换。
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我个人感觉最科学的方法是应该综合两者
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，首先设定固定周期，比如半年，然后持续监测手套使用情况和因为泄漏导致的更换情况，然后跟踪1-2年后回顾数据，基于趋势更改固定周期，比如如果泄漏更换较多的，那就缩短相应的周期，如果泄漏更换少的，则延长固定更换周期。
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## 产品无菌放行
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无菌工艺设计、无菌检验、无菌操作、模拟灌装
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# 粒子超标措施
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1 报警即停灌装机，未封口压塞的及时剔废处理。停机自净，粒子数据恢复到正常水平之前不生产。
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2 人员查看有无炸瓶，高效压差有无异常。如果在线粒子设置的是显示1分钟前的数据，那就标记前一分钟内生产的产品，以此类推。
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3 连续或有规律地出现少量≥5.0 μm的悬浮粒子时，应当进行调查。持续性（3分钟以上）出现异常数据，可以更换上备用的粒子传感器，确认是否是传感器被污染。
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4 如果3不起作用，有条件的话就在不污染生产环境条件下对在线管道进行清洁。
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5 最重要的是，问公司有经验的人，让专业的人做专业的事。
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# 微限超标调查
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物料
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传输链
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环境
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人员操作
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