|
|
# 污染
|
|
|
|
|
|
## 污染的定义
|
|
|
|
|
|
* 存在不需要的物质就是污染
|
|
|
|
|
|
## 污染的传播途径
|
|
|
|
|
|
* 类似于病毒传播
|
|
|
|
|
|
### 接触污染
|
|
|
|
|
|
### 空气污染
|
|
|
|
|
|
# 污染物的三大根源
|
|
|
|
|
|
## 粒子
|
|
|
|
|
|
* 主要通过高效过滤器进行过滤
|
|
|
|
|
|
## 微生物
|
|
|
|
|
|
* 消毒剂消毒
|
|
|
* 灭菌
|
|
|
|
|
|
## 热原
|
|
|
|
|
|
* 定义：使恒温动物体温异常升高的物质
|
|
|
|
|
|
### 细菌内毒素
|
|
|
|
|
|
* 是热原中最常见的一种
|
|
|
* 为革兰氏阴性菌死亡后细胞壁释放的脂多糖
|
|
|
* 去除方法
|
|
|
* 强酸、强碱处理
|
|
|
* 高温
|
|
|
* 热的注射用水冲洗来降低
|
|
|
|
|
|
# 污染的来源
|
|
|
|
|
|
## 人的污染
|
|
|
|
|
|
* 人是最大的污染源
|
|
|
|
|
|
### 控制方法
|
|
|
|
|
|
* 人是不能灭菌的，所以只能通过多层洁净服包裹的方式隔绝污染
|
|
|
* 故无菌更衣风险较高，极为重要，只能靠经验来控制风险，每天更衣10次
|
|
|
|
|
|
#### 个人卫生
|
|
|
|
|
|
* 做到四勤：勤洗手、勤剪指甲、勤洗澡、勤刮胡子
|
|
|
|
|
|
#### 洗手
|
|
|
|
|
|
* 7步洗手法
|
|
|
|
|
|
#### 更衣
|
|
|
|
|
|
* 按照更衣规范进行
|
|
|
* 进车间不化妆、佩戴首饰
|
|
|
|
|
|
#### 行为规范
|
|
|
|
|
|
* 减少走动和剧烈活动
|
|
|
|
|
|
#### 限入人数
|
|
|
|
|
|
* 每一区域人数根据人均面积（4～6m2/人）
|
|
|
* 人员需氧量（40m3/人/小时）
|
|
|
|
|
|
#### 外来人员
|
|
|
|
|
|
* 应有陪同、批准
|
|
|
|
|
|
### 污染风险高的地方
|
|
|
|
|
|
#### 手
|
|
|
|
|
|
* 生产大部分的操作都是通过操作人员的手来实现的，所以手部发生接触风险的可能性很高，操作风险高
|
|
|
* 手不直接进行操作，使用专用器具进行操作，类似医生做手术
|
|
|
* 严格一点的无菌操作：器具使用一次即舍弃
|
|
|
|
|
|
#### 脸
|
|
|
|
|
|
* 人要呼吸，所以只能戴口罩和眼罩，污染点就在于口罩和眼罩，且口罩要能隔绝人呼出来的粒子和微生物，最好有验证
|
|
|
|
|
|
## 设备
|
|
|
|
|
|
* 设备本身里面的某些部件如润滑油就是污染来源
|
|
|
|
|
|
## 物料
|
|
|
|
|
|
### 空气
|
|
|
|
|
|
* 控制方法
|
|
|
* 空调净化系统：初效→中效→高效
|
|
|
* 压差控制气流：从洁净度高的区域流向洁净度低的区域，有安全等特殊要求的除外
|
|
|
* 特殊工艺：称量、有毒区域应避免扩散，气流方向为：往称量、有毒等特殊区域
|
|
|
|
|
|
### 水
|
|
|
|
|
|
* 水是制药企业的第一大辅料，所以至关重要
|
|
|
|
|
|
#### 控制方法
|
|
|
|
|
|
* 制药用水系统分制备系统和分配系统
|
|
|
|
|
|
##### 制备系统
|
|
|
|
|
|
* 通过过滤、紫外消毒、反渗透等
|
|
|
|
|
|
##### 分配系统
|
|
|
|
|
|
* 注射用水系统：高温保温循环
|
|
|
* 使用点需定期灭菌，使用前放水冲洗出水口
|
|
|
|
|
|
### 一般物料
|
|
|
|
|
|
* 物料的传递过程：一般是脱外包、擦拭外表面、紫外风淋
|
|
|
* 原则：进入B级区的物品（包括气体），能灭菌的都要灭菌（除菌）
|
|
|
|
|
|
## 环境
|
|
|
|
|
|
### 温度度
|
|
|
|
|
|
* 温度：18~26℃
|
|
|
* 湿度：45%~65%RH
|
|
|
|
|
|
### 压差
|
|
|
|
|
|
* 控制气流方向
|
|
|
* 不同洁净区之间的压差＞10Pa
|
|
|
|
|
|
### 环境卫生
|
|
|
|
|
|
* 定期使用消毒剂进行清洁消毒
|
|
|
|
|
|
## 污染发生了怎么办
|
|
|
|
|
|
* 当出现污染或可能出现污染时的措施
|
|
|
* 隔离
|
|
|
* 标识
|
|
|
|
|
|
# 消毒
|
|
|
|
|
|
# 更衣
|
|
|
|
|
|
## 手消
|
|
|
|
|
|
不推荐使用自动感应的手消毒器~~它们通常非常难以对内胆进行清洁
|
|
|
|
|
|
还是建议使用一次性的消毒剂喷雾~~使用完毕后丢弃~~它们通常是醇类消毒剂
|
|
|
|
|
|
使用75%酒精对手套表面消毒时，是否可以用两只手互搓的方式使酒精涂抹在没有喷淋的部位
|
|
|
|
|
|
有人说互搓是酒精分散开，使手表面没有喷淋到酒精的部位也能消毒，请问互搓行吗
|
|
|
|
|
|
## 工作服
|
|
|
|
|
|
# 原则
|
|
|
|
|
|
进入A级的都是灭菌的
|
|
|
B级里面戴手套的裸手尽量不要让A级手套隔离箱里的手套碰到B级裸手接触过的
|
|
|
|
|
|
泵在第1个层流下脱包装→（需要把门加高）→在第2层流下脱包装→单个安装泵→单个传递泵
|
|
|
传递方法：泵→分液器（3层包装，传到分液器位置才拆最后一层，最后袋子在安装完之后拿出来）→取样器具（没地方放）→斗→塞，传递过程细节，抓的位置也要固定
|
|
|
|
|
|
泵管用呼吸袋或者用类似无菌服的布，一根一根包，用绳子扎住
|
|
|
|
|
|
将分液器做轻→一只手能搬得动→改小、改薄
|
|
|
|
|
|
内窥镜摄像头→看位置→屏幕装在方便观看的地方
|
|
|
|
|
|
操作人员：多余的人员、人员分工紊乱、一群人来来往往、进进出出，减少人员开门次数（包括房间门和设备门）
|
|
|
|
|
|
生产人员完成培养皿叩好再拿出来
|
|
|
|
|
|
玻璃消毒液（清场），一人罚500
|
|
|
|
|
|
QA培训好做监控
|
|
|
|
|
|
脱包装工艺验证：用接触碟碰脱包装后的内袋，意义不大，更差的条件应该是B级手碰过的外袋
|
|
|
|
|
|
手消：标准化→验证
|
|
|
|
|
|
控制措施→监测方法→监测数据
|
|
|
|
|
|
取样器具：模拟灌装验证过程设计开门挑战，取样器具放到灌封机
|
|
|
|
|
|
培训底下员工
|
|
|
|
|
|
# 无菌生产模型（ISPE)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
# 器具操作
|
|
|
|
|
|
脱包（如有）→清洗→干燥→包扎→灭菌→传递→安装→使用（镊子建议1次性）→遗弃
|
|
|
|
|
|
## 清洗
|
|
|
|
|
|
去除污物，避免影响灭菌介质接触
|
|
|
|
|
|
降低微生物负荷，达到灭菌前的状态
|
|
|
|
|
|
清洗的方法：
|
|
|
|
|
|
先洗干净管和手，倒扣，然后里→外×3次，每次多少秒
|
|
|
|
|
|
注：清洗间一般仅放待清洗器具，不存放已清洗等器具经过干燥处理（通常为压缩空气吹干或干热烘箱烘干）后放到器具储存间存放
|
|
|
|
|
|
## 干燥
|
|
|
|
|
|
如用CA吹干，CA的洁净级别需要复核清洁后的要求，不能清洁干净然后吹干污染
|
|
|
|
|
|
## 包扎
|
|
|
|
|
|
目的：保护物品灭菌传递过程避免收到污染
|
|
|
|
|
|
包扎方式应与灭菌物品、灭菌方式和传递方式相匹配
|
|
|
|
|
|
如湿热灭菌用能透过蒸汽的呼吸袋或布袋，避免使用不利于蒸汽穿透的方式，如锡纸
|
|
|
|
|
|
锡纸遇碱湿热后会类似碳化掉屑
|
|
|
|
|
|
制作带孔托盘放灭菌物品，手接触托盘
|
|
|
|
|
|
### 例子
|
|
|
|
|
|
定制的不锈钢盒子，底部带孔，能否符合A级下使用要求？
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
### 容器密封性
|
|
|
|
|
|
针对关键物料的容器，为证明其容器密封性能满足避免物料污染，应进行容器密封性验证，如原料、半成品和成品密封储存（可带有空气过滤器）、转移用的容器，一般有原料瓶、滤后半成品储罐、产品包材，都需要经过密封性验证
|
|
|
|
|
|
### 呼吸袋
|
|
|
|
|
|
呼吸袋标准：ISO11607 EN868
|
|
|
|
|
|
#### 呼吸袋种类
|
|
|
|
|
|
##### 医用透析纸灭菌袋
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
##### Tyvek（特卫强）湿热灭菌袋
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
103B纵截面放大图
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
103B横截面放大图
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
气体、水蒸气能透过
|
|
|
|
|
|
液态水无法透过
|
|
|
|
|
|
细菌、颗粒物无法透过
|
|
|
|
|
|
##### 产品对比
|
|
|
|
|
|
| 产品名称 | 应用场景 | 生产环境 | 包装情况 | 微生物屏障 | 颗粒物脱落 | 内芯卷筒 |
|
|
|
| ---------------- | ----------------------------- | ------------- | ------------ | ---------- | ----------------- | -------------------------- |
|
|
|
| 医用透析纸灭菌袋 | 医院<br />牙科诊所 | F级环境生产 | 普通包装 | LRV=1.9 | 不满足A/B级洁净区 | 纸筒<br />（容易产生霉菌） |
|
|
|
| 特卫强湿热灭菌袋 | 药企B级无菌车间<br />生物制品 | C+A级环境生产 | 洁净真空包装 | LRV=5.2 | 满足A/B级洁净区 | PE塑料筒 |
|
|
|
|
|
|
备注：透析纸湿热灭菌时容易破损，物料表面容易产生淀粉物质
|
|
|
|
|
|
LRV根据ASTM F1608 无菌屏障材料的微生物屏障试验
|
|
|
|
|
|
LRV：0代表不阻隔，6代表100%阻隔
|
|
|
|
|
|
##### 生产过程
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
##### 产品介绍
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
##### 产品使用
|
|
|
|
|
|
大小：根据装载物品选择合适尺寸的呼吸袋，物品应容易装载，不宜紧绷，应保持松动空间
|
|
|
|
|
|
封口：使用专用封口机，目测检查封口处，封口是否均匀、无泄漏
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
标识：标注灭菌物品信息，以便识别与追溯（禁止在特卫强面书写）
|
|
|
|
|
|
摆放：竖排装载进入脉动真空灭菌柜
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
灭菌过程
|
|
|
|
|
|
脉动真空灭菌柜灭菌过程中，压力变化需要适配呼吸袋，如果灭菌后迅速减压会导致呼吸袋爆裂的可能，可与灭菌柜厂家练习，增加调节阀控制真空输出
|
|
|
|
|
|
剪开：操作时特卫强材料面向操作者（便于观察灭菌指示剂），用锋利的剪刀将袋子剪开。
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
封口主要通过材料试验机确认封口粘合的撕拉力，是否有泄漏，可以用渗透剂看是否可以渗入
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
#### 优点
|
|
|
|
|
|
灭菌时不容易破损。用剪刀剪开不产生颗粒
|
|
|
|
|
|
注意事项：密封时控制好温度和时间，防止密封不好。剪开时，剪聚乙烯面，防止粒子产生。放置时，聚乙烯朝下
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
## 灭菌
|
|
|
|
|
|
见灭菌
|
|
|
|
|
|
灭菌首选SIP
|
|
|
|
|
|
其次双扉灭菌柜+A级层流通道/A级层流小车/双层呼吸袋
|
|
|
|
|
|
## 传递/转移
|
|
|
|
|
|
批生产记录：和录像对上，时间不要相差太远
|
|
|
|
|
|
传递过程可能会有放置的过程，如灭菌后先放置在架子上，到节点再传递、使用
|
|
|
|
|
|
### 物料传递过程设计
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
### 物品无菌后的传递
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
#### 控制措施
|
|
|
|
|
|
良好设计+科学验证+日常监测
|
|
|
|
|
|
快速传递接口
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
# 无菌安装
|
|
|
|
|
|
# 无菌操作
|
|
|
|
|
|
今天我们在讨论无菌操作时关于手心朝向产生分歧，麻烦大神指点一下吧：
|
|
|
|
|
|
第一种:直立站好，双手掌心朝身体内侧托起，呈半握拳，放在距前胸20cm处。
|
|
|
|
|
|
第二种:直立站好，双手掌心朝上托起，5指分开，放在距前胸20cm处
|
|
|
|
|
|
## 手部消毒
|
|
|
|
|
|
找另外的人帮忙喷酒精消毒，开门和关门，避免手消后在进行关键操作前触碰其他东西
|
|
|
|
|
|
手部消毒后指尖朝上，避免消毒液聚集在指尖
|
|
|
|
|
|
# 一次性产品
|
|
|
|
|
|
# 隔离操作技术
|
|
|
|
|
|
## 优点
|
|
|
|
|
|
降低操作人员的影响
|
|
|
|
|
|
降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险
|
|
|
|
|
|
## 缺点
|
|
|
|
|
|
造价高
|
|
|
|
|
|
人员素质要求高
|
|
|
|
|
|
设备要求高，设备出现重大故障时比较难办
|
|
|
|
|
|
## A级无菌工作室设计
|
|
|
|
|
|
### 传统A级无菌工作室
|
|
|
|
|
|
人员直接进入到A级区进行操作，现在已经不被认同了
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
### RABS（限制通道的隔离系统）
|
|
|
|
|
|
#### 开放式(O-RABS)
|
|
|
|
|
|
操作人员通过隔离手套箱进行操作
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
#### 封闭式
|
|
|
|
|
|
A级区封住了，操作人员通过手套箱操作
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
### Isolator隔离器
|
|
|
|
|
|
隔离器严格的将产品和生产人员隔离开来
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
### 区别
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
## 隔离手套、隔离衣
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
### 检漏
|
|
|
|
|
|
使用前后都需检测
|
|
|
|
|
|
用在线检漏比较好，减少拆装几次
|
|
|
|
|
|
可以考虑规定一个所谓的holding time，比如如果连续生产，产线没有等待多少时间，可以直接参考上一批数据，然后非连续生产，规定等多少时间还没有继续生产的话，需重新检漏，同时跟踪数据，定期回顾，然后有必要的话重新修正这个时间。
|
|
|
|
|
|
隔离器的手套检漏应该是每次使用前后都需要检的，至于更换周期，最简单的方式是可以设定固定更换周期，比如每半年更换一次，或者基于
|
|
|
使用情况，比如发现漏了， 更换。
|
|
|
|
|
|
我个人感觉最科学的方法是应该综合两者
|
|
|
，首先设定固定周期，比如半年，然后持续监测手套使用情况和因为泄漏导致的更换情况，然后跟踪1-2年后回顾数据，基于趋势更改固定周期，比如如果泄漏更换较多的，那就缩短相应的周期，如果泄漏更换少的，则延长固定更换周期。
|
|
|
|
|
|
## 产品无菌放行
|
|
|
|
|
|
无菌工艺设计、无菌检验、无菌操作、模拟灌装
|
|
|
|
|
|
# 粒子超标措施
|
|
|
|
|
|
1 报警即停灌装机，未封口压塞的及时剔废处理。停机自净，粒子数据恢复到正常水平之前不生产。
|
|
|
2 人员查看有无炸瓶，高效压差有无异常。如果在线粒子设置的是显示1分钟前的数据，那就标记前一分钟内生产的产品，以此类推。
|
|
|
3 连续或有规律地出现少量≥5.0 μm的悬浮粒子时，应当进行调查。持续性（3分钟以上）出现异常数据，可以更换上备用的粒子传感器，确认是否是传感器被污染。
|
|
|
4 如果3不起作用，有条件的话就在不污染生产环境条件下对在线管道进行清洁。
|
|
|
5 最重要的是，问公司有经验的人，让专业的人做专业的事。
|
|
|
|
|
|
# 微限超标调查
|
|
|
|
|
|
物料
|
|
|
|
|
|
传输链
|
|
|
|
|
|
环境
|
|
|
|
|
|
人员操作
|
